基础所何维/张建民团队报道PD-1抗体自分泌型γδT细胞具有良好的的抗肿瘤疗效

　　

2023年10月20日，中国医学科学院基础医学研究所何维/张建民团队在Signal Transduction and Target Therapy 《信号转导与靶向治疗》期刊上发表了题为“Anti-PD-1 antibody armored γδ T cells enhance anti-tumor efficacy in ovarian cancer”（PD-1抗体自分泌型γδ T细胞在卵巢癌中具有良好的抗肿瘤疗效）的研究性论文。该研究将γδ T细胞过继免疫治疗与PD-1抑制剂相结合，制备了一种新型基因工程PD-1抗体自分泌型γδ T细胞，该细胞在卵巢癌荷瘤小鼠模型中显示出良好的抗肿瘤疗效，为通过基因修饰提高γδ T细胞肿瘤免疫治疗的疗效提供了新思路。

γδ T细胞是一类特殊的固有免疫T细胞，以主要组织相容性复合物非限制性的方式直接识别肿瘤相关抗原，对多种肿瘤产生快速、强大的细胞毒活性。然而，抑制性肿瘤微环境是阻碍其过继回输疗效的原因之一。程序性死亡受体1（PD-1）是经典的T细胞“免疫检查点”分子，PD-1抗体药物在临床上也显示对多种肿瘤有显著疗效；因此联合免疫疗法成为解决该问题的方向。

本研究前期对体外分离扩增的人外周血γδ T细胞的PD-1表达水平进行了检测，结果显示，γδ T细胞在活化后或者与肿瘤细胞接触后会上调PD-1的表达，提示PD-1表达参与调节肿瘤微环境中γδ T细胞的抗肿瘤免疫反应。在此基础上通过基因工程化改造天然γδ T细胞，制备PD-1抗体自分泌型γδ T细胞，使其在体外能持久分泌特异性抗PD-1抗体，使其在自身增殖活化、抗肿瘤细胞因子分泌和对肿瘤细胞的细胞毒活性上均有提高。实验结果显示，尾静脉输注的PD-1抗体自分泌型γδ T细胞在免疫缺陷小鼠体内的清除时间和脏器分布，与天然γδ T细胞和基本一致，并且没有观察到其因为基因修饰造成的成瘤性风险，显示出良好的耐受性和安全性。在卵巢癌荷瘤小鼠模型中，PD-1抗体自分泌型γδ T细胞显示出良好的抗肿瘤疗效，为γδ T细胞肿瘤免疫治疗联合持久增效提供了新思路。

本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2021-I2M-1-005, 2021-I2M-1-035 和2021-I2M-1-053)、国家重点研发计划(2022YFC3602004)、国家重点实验室专项基金(2060204)、常州市科技支撑计划(CE20215008)的资助。中国医学科学院基础医学研究所何维教授、张建民教授为该论文共同通讯作者，王玥博士为该论文的第一作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01646-7