同济医院团队通过多组学分析揭开宫颈癌的异质性

　　

宫颈鳞状细胞癌（CSCC）是宫颈癌中最常见的组织学类型，但对免疫检查点阻断疗法的应答率有限。为了弄清这背后的原因，华中科技大学同济医学院附属同济医院领导的研究团队采用多组学方法评估了这种癌症的基因表达和细胞异质性特征。

这项题为“Multiomic analysis of cervical squamous cell carcinoma identifies cellular ecosystems with biological and clinical relevance”的研究成果于11月20日发表在《Nature Medicine》杂志上。

研究人员称，细胞异质性和可塑性是肿瘤进展和肿瘤免疫微环境（TIME）调控的基础。然而，关于细胞状态对肿瘤病理生理学、TIME相互作用和患者预后的影响以及其形成和可塑性的机制，仍有许多问题需要去解决。

为此，研究人员利用单细胞RNA测序技术，对163,880个细胞进行分析，这些细胞来自14个未经治疗的肿瘤样本（包括6个免疫浸润表型的肿瘤和8个有免疫排斥特征的肿瘤）以及3个正常宫颈样本。

通过细胞中的表达模式，他们确定了14个主要细胞类型和50个次要细胞亚型，同时确定了八个不同的meta-program（MP），它们代表了肿瘤内异质性和细胞状态多样性。

作者解释说：“为了更好地表征CSCC中恶性细胞的异质性和可塑性，我们根据每个肿瘤细胞相应特征基因的表达评分，将其划分为不同的MP相关亚型。”

接下来，他们引入了基于质谱的空间蛋白质组数据和基于Stereo-seq的空间转录组图谱，以及更多CSCC样本的批量细胞转录组数据，继续探索基于MP的细胞状态与肿瘤免疫微环境之间的关系。

他们特别指出了三个具有不同TIME特征的MP，它们似乎与不同的鳞状分化阶段有关：MP6（上皮-细胞角蛋白）、MP7（上皮-免疫）以及MP8（上皮-衰老）。

除了对免疫细胞、MP状态以及表观遗传相互作用和动态进行更详细的分析外，研究人员还转向患者类器官和模型，看看抑制或敲除FABP5（脂肪酸结合蛋白编码基因）有何后果。这种基因似乎在MP6（上皮-细胞角蛋白）状态的肿瘤中起着重要作用，而这种肿瘤的特征往往与CSCC晚期和预后不良有关。

根据他们的研究结果，作者认为MP6细胞与免疫抑制性CAF细胞之间存在双向相互作用，通过FABP5介导的TGFβ信号通路在M6肿瘤中形成了免疫排斥性微环境。

另一方面，研究人员还发现MP7状态往往与免疫检查点阻断疗法的增强应答相吻合。例如，当他们对21名在新辅助铂类化疗后使用抗PD-1疗法的参与者的样本进行RNA-seq分析后，他们发现了MP6/7的状态转换与免疫疗法应答之间的潜在联系。

不过，他们指出，“目前还需要进一步研究，才能将我们的发现延伸到其他的鳞状恶性肿瘤，并确定观察到的异质性是否依赖于HPV感染，这种感染在CSCC和HNSCC（头颈部鳞状细胞癌）中很常见” 。