Nature：小胶质细胞在大脑发育中的新功能——调节胆固醇

研究人员通过研究实验室培养的脑类器官，发现了小胶质细胞在大脑发育中的重要作用。这项研究的重点是小胶质细胞对胆固醇的调节，为大脑生长和治疗神经系统疾病提供了新的视角。

　　

科学家们发现，小胶质细胞在调节大脑中成为神经元的细胞数量方面起着至关重要的作用，增强了我们对大脑发育和疾病的理解。

一个国际科学家团队发现了小胶质细胞在早期人类大脑发育中的重要作用。小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，是大脑的专用防御团队。通过将小胶质细胞整合到实验室培养的脑类器官中，科学家们能够模拟人脑发育中的复杂环境，以了解小胶质细胞如何影响脑细胞的生长和发育。这项研究代表了人类大脑类器官发展的一个重大飞跃，并有可能对我们对大脑发育和疾病的理解产生重大影响。这项研究发表在2023年11月1日的《Nature》杂志上。

类器官研究的突破

为了研究小胶质细胞在早期人类大脑发育中的关键作用，由Florent Ginhoux教授领导的A*STAR新加坡免疫学网络(SIgN)的科学家利用尖端技术在实验室中创造了称为类器官的类脑结构，也被称为“迷你大脑”。这些大脑类器官与人类大脑的发育非常相似。然而，先前的模型缺乏小胶质细胞，这是早期大脑发育的关键组成部分。

为了弥补这一差距，A*STAR的研究人员设计了一种独特的方案，引入由用于制造脑类器官的相同人类干细胞产生的小胶质样细胞。这些引入的细胞不仅表现得像真正的小胶质细胞，而且还影响了类器官内其他脑细胞的发育。

蛋白质组学分析和胆固醇的作用

A*STAR分子与细胞生物学研究所(IMCB)的Radoslaw Sobota博士和他在SingMass国家质谱实验室的团队应用了尖端的定量蛋白质组学方法来揭示蛋白质的变化。他们的分析为类器官的蛋白质组成提供了重要的见解，进一步证实了研究结果。

这项研究的与众不同之处在于发现了一种独特的途径，通过这种途径，小胶质细胞与其他脑细胞相互作用。研究发现，小胶质细胞在调节大脑胆固醇水平方面起着至关重要的作用。小胶质样细胞被发现含有含有胆固醇的脂滴，这些脂滴被释放出来，并被类器官中其他发育中的脑细胞吸收。这种胆固醇交换被证明可以显著促进这些脑细胞的生长和发育，尤其是它们的祖细胞。

胆固醇在大脑中的重要性

胆固醇在大脑中含量丰富，约占人体总胆固醇含量的25%。它对神经元的结构和功能至关重要。胆固醇代谢异常与多种神经系统疾病有关，包括阿尔茨海默病和帕金森病。为了研究脂质在大脑发育和疾病中的作用，新加坡国立大学医学院生物化学系的研究人员在Markus Wenk教授的带领下，承担了数据采集的关键任务，特别是在脂质组学领域，以获得有关含有小胶质细胞的脑类器官内脂质组成和动力学的宝贵见解。

洞察脑细胞的生长和发育

利用这些信息，新加坡国立大学医学院微生物和免疫学系的另一个由副教授Veronique Angeli领导的团队发现，胆固醇会影响人类大脑模型中年轻脑细胞的生长和发育。小胶质细胞使用一种特定的蛋白质来释放胆固醇，当这个过程被阻断时，它会导致类器官细胞生长得更多，从而导致更大的大脑模型。

“我们一直都知道小胶质细胞是大脑发育的关键，但是人们对它们的确切作用知之甚少。我们微生物学和免疫学团队的这一发现特别有影响力，因为我们终于了解了胆固醇是如何运输的。我们的下一个重点将是找出如何调节胆固醇释放来优化大脑发育，减缓或预防神经系统疾病的发作，”Veronique副教授补充道，他也是新加坡国立大学医学院免疫学转化研究项目的主任。

分子相互作用的综合分析

萨里大学(University of Surrey)的Olivier Cexus博士曾在A*STAR工作，他利用蛋白质组学和脂质组学分析逐步破译了脑类器官内复杂的分子相互作用。这为大脑发育和疾病潜在影响中的代谢交叉对话提供了有价值的见解。总之，这些集体努力有助于加深我们对小胶质细胞和脑类器官分子成分的作用及其对人类健康的影响的理解。

结论及未来意义

A*STAR 's SIgN的高级首席研究员、该研究的高级作者Florent Ginhoux教授说:“了解小胶质细胞在大脑发育和功能中的复杂作用是一个活跃的研究领域。我们的发现不仅促进了我们对人类大脑发育的理解，而且有可能影响我们对大脑疾病的认识。这为未来研究神经发育状况和潜在疗法开辟了新的可能性。”

该研究的合著者，KK妇女和儿童医院生殖医学系高级顾问，国家医学研究委员会高级临床科学家Jerry Chan教授补充说:“目前缺乏研究小胶质细胞如何与发育中的大脑相互作用的工具。这阻碍了对小胶质细胞相关疾病的理解，这些疾病在自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的早期发展中起着重要作用。

“这些与相同供体多能干细胞的新型小胶质细胞相关的脑类器官的发展为我们提供了一个研究早期大脑发育过程中小胶质细胞和神经元之间复杂相互作用的机会。因此，这可能使我们能够研究小胶质细胞在疾病中的作用，并及时提出开发新疗法的方法。”      

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