香港科学家找到了“闪忘卡”，一种小分子能阻断厌恶记忆的形成

抑郁症是世界上最常见的精神疾病之一，但目前的抗抑郁药还不能满足许多患者的需求。香港城市大学(城大)的神经科学家最近发现……

　　

抑郁症是世界上最常见的精神疾病之一，但目前的抗抑郁药还不能满足许多患者的需求。香港城市大学的神经科学家最近发现了一种小分子，它可以用较低的剂量有效地缓解小鼠的应激性抑郁症状，阻止厌恶记忆的形成，为未来抗抑郁药的开发提供了新的方向。

“抑郁症影响着全世界数百万人，需要更有效的治疗方法。传统的方法，如延迟起效的药物治疗和心理治疗，对许多患者产生满意的结果有局限性。香港城市大学转化神经科学讲座教授He Jufang教授说:“我们迫切需要在治疗方面取得开创性的进展。”

先前的研究发现，压力会导致大脑价码系统的神经可塑性变化(“价”指的是某物愉快或厌恶的程度)，这与抑郁症、创伤后应激障碍和焦虑症密切相关。

此外，一些研究表明，抑郁症与过度激活的杏仁核有关。He Jufang教授说:“然而，在杏仁核中调节抑郁的神经机制仍然知之甚少。”

多年来，He Jufang教授的研究小组一直专注于记忆形成和编码研究。此前，他们发现胆囊收缩素(CCK)是一种关键的神经调节剂，对于诱导长期增强(LTP)至关重要，LTP是神经元之间通信强度的持续增加，从而促进记忆的形成。

他们还发现，CCK和CCK-B受体(CCKBR是中枢神经系统中已知的三种CCK受体之一)介导神经可塑性，以及听觉皮层中视觉和声音联想记忆的形成，并在杏仁核中追踪恐惧记忆的形成。

其他研究发现，CCKBR拮抗剂(阻断CCK和CCK- b受体的结合，从而抑制其结合作用)在小鼠中表现出抗抑郁作用。

因此，He Jufang教授的研究小组假设，CCK可能通过激活基底外侧杏仁核(BLA)中的LTP来促进厌恶记忆的形成，这是一个涉及处理情绪记忆的大脑区域，被认为在抑郁症中失调，从而促进抑郁症的发展。

在他们最新的研究中，他们使用各种实验方法验证了这一假设，包括体外电生理记录、光遗传操作、药物操作和小鼠行为分析，以检验CCK和CCKBR在抑郁症中的关键作用。他们发现，一种名为YM022的CCKBR拮抗剂通过阻断小鼠神经可塑性引起的厌恶记忆形成，具有类似抗抑郁的作用。

这项研究发表在《Molecular Psychiatry》杂志上。

体外BLA记录结果显示，YM022明显抑制神经可塑性。对照组神经可塑性诱导率达72.3%;但在药物治疗组中，这一比例仅为10.2%。

此外，研究小组还进行了一系列行为测试，以确定拮抗剂的功效。结果表明，CCKBR拮抗剂治疗小鼠的抑郁行为有所减少。

He Jufang教授说:“值得注意的是，YM022在3.0 ug/kg的剂量下显示出抗焦虑作用，这比目前抗抑郁药所需的剂量低3000倍。这些结果表明CCKBR是抑郁症治疗的潜在靶点，而所选择的拮抗剂YM022可能是一种很好的抗抑郁候选药物，因为它的有效剂量非常小。这为靶向药物开发铺平了道路，专门针对在基底外侧杏仁核中观察到的异常。”

接下来，研究小组将重点研究CCKBR拮抗剂的确切机制和潜在副作用，为未来涉及人类受试者的临床试验奠定基础。

Cholecystokinin B Receptor Antagonists for the Treatment of Depression via Blocking Long-term Potentiation in the Basolateral Amygdala