环状RNA的新功能:诱导DNA突变，促进肿瘤发展

　　

环状RNA (circRNA)是一种具有共价闭环结构的单链非编码RNA分子。它在细胞中普遍存在，通常由蛋白质编码基因外显子的反剪接形成。近年来，许多研究表明，circRNAs与癌症的发生发展密切相关。一般认为circRNAs主要通过充当miRNA的海绵、调控基因转录、编码多肽等方式在癌症等疾病中发挥调控作用。

肿瘤发生的第一步是获得一系列启动和维持恶性肿瘤的基因突变。急性白血病的发生就是一个典型的例子。在所有急性白血病中，约有5%-10%的患者在混合谱系白血病基因和100多个已知易位伴侣基因之一之间发生染色体易位，产生强效的致癌基因融合。在患有白血病的婴儿中，这一比例超过70%。易位伴侣基因的谱被称为MLL重组组。

2023年6月，澳大利亚弗林德斯大学的研究人员在《Cancer Cell》杂志上发表了一篇题为“环状RNA驱动白血病MLL重组组内的致癌染色体易位”的研究论文。本研究发现，人体内许多特异性环状RNA (circRNAs)可以附着在细胞DNA上，形成环状RNA-DNA杂交体(circR Loop)，进而引起DNA突变，诱发癌症。本研究提出了一种新的非编码环状RNA调控方法，也提出了体内肿瘤发生的新机制。

该论文的通讯作者Simon Conn教授说，环境和遗传因素一直被认为是癌症的主要原因，而这一革命性的发现提出了内源性RNA定向DNA损伤(ER3D)，开创了一个新的医学和分子生物学研究领域。这项研究提供了第一个例子，证明存在于我们体内的基因分子有能力使我们的DNA发生突变，并从内部引发癌症。这也为早期使用这些分子作为治疗靶点和疾病标志物打开了大门。在这个阶段，治愈癌症的可能性要高得多。

研究小组比较了患有急性白血病的婴儿和没有任何血液疾病的婴儿的血液检查结果。研究发现，在白血病症状出现之前，一种特定circRNA的水平在出生时要高得多。在某些单个细胞中，环状RNA分子的丰度是它们产生这些特定致癌基因的主要决定因素。

circRNA可以在一系列细胞的不同位置与DNA结合。通过在特定位点与DNA结合，这些环状RNA引起一系列变化，最终导致DNA断裂。为了生存，细胞必须修复这些DNA，但这种修复并不总是完美的。在修复过程中可能会出现一些小的错误，比如一些碱基的错误，这可能导致大片段中更具破坏性的突变。多个环状rna也可能共同作用，导致多个位点的DNA断裂，导致染色体易位、基因融合，并将正常细胞转化为癌细胞。

本研究发现circRNAs富集于MLL重组组中，它们可以结合DNA在其同源位点形成circR Loop。这些环状环促进转录暂停、蛋白酶体抑制、染色质重组和DNA断裂。

更重要的是，在小鼠白血病异种移植模型中，circRNAs的过表达会导致基因组位点的共定位，模拟MLL重组组中临床相关染色体易位的重新产生，并加速疾病发作。这些由环状RNA作用产生的基因融合发生在白血病中众所周知的突变热点。这些发现为白血病中内源性RNA致癌物引起的染色体易位提供了基本的见解。

研究小组还表示，ER3D不仅局限于白血病，还适用于其他癌症和人类疾病。他们正在继续研究环状RNA在癌症和其他疾病中的作用。

Conn V M, et al. Circular RNAs drive oncogenic chromosomal translocations within the MLL recombinome in leukemia. Cancer Cell, 2023