CAR-T细胞疗法可导致狼疮的长期缓解，同时保持疫苗反应

美国风湿病学会年会ACR Convergence 2023上的一项新研究表明，CAR-T细胞疗法可以导致治疗耐药狼疮患者自身抗体的持续抑制，同时保持对疫苗的强劲反应。证明CAR-T细胞疗法可以导致治疗耐药狼疮的自身抗体持续抑制，同时保持对疫苗的强烈反应。

　　

在美国风湿病学会年会ACR Convergence 2023上的一项新研究表明，CAR-T细胞疗法可以导致治疗耐药狼疮患者自身抗体的持续抑制，同时保持对疫苗的强烈反应(摘要#0607)。

系统性红斑狼疮(SLE，狼疮)是一种复杂的自身免疫性疾病，其特征是产生核酸DNA和核蛋白自身抗原的自身抗体，并与功能失调的B细胞有关。它主要影响女性，在黑人、西班牙裔或亚洲人中更为常见和严重。狼疮可导致严重程度不同的广泛系统性问题，包括皮肤、肾脏、肺、关节和心脏病以及怀孕期间的并发症。

这种疾病通常需要终身使用免疫抑制或免疫调节药物治疗，而且相当多的患者对这些药物没有反应。这些患者的一个理论上的选择是嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法，这种疗法通过破坏恶性细胞成功地用于治疗难治性血癌。

德国埃尔兰根大学医院的风湿病学家Georg Schett医学博士说:“我们对CAR-T细胞造成的深度B细胞消耗可能导致永久性根除自身免疫性疾病的可能性很感兴趣。”

CAR-T细胞是通过移除患者的一些白细胞，包括免疫系统的T细胞，并在实验室中对它们进行基因改造以产生嵌合抗原受体(car)来制造的。这些修饰使经过治疗的T细胞能够识别并破坏目标致病细胞表面的抗原，然后将它们注入患者体内。

谢特和他的同事在2022年发表了首个CAR-T治疗狼疮的研究。CAR-T细胞被设计成靶向CD19，这是B细胞表面的一种引发狼疮发作的蛋白质。在3个月时，研究中的所有5名患者都实现了无药物缓解，并在输注后中位数维持了8个月。

目前的后续研究旨在了解CD19 CAR-T细胞治疗患者的缓解是否可以进一步维持，以及消耗B细胞是否会降低疫苗的有效性，疫苗通过B细胞驱动抗体反应。

该研究包括8名患者，其中一名是亚洲女性。没有黑人或西班牙裔。使用慢病毒载体MBCART19修饰患者T细胞。在实验室中，慢病毒载体通常用于将遗传物质传递给特定细胞。在2021年3月至2023年6月期间，每位患者接受了每公斤体重100万个CD19 CAR-T细胞的单剂量注射。

研究人员对患者的疾病活动进行了长达两年的监测。使用酶联免疫吸附试验(ELISA)在基线、CAR-T细胞治疗后3个月和输注后1至2年测量自身抗体。第二次用放射免疫法测定抗双链DNA。

研究人员还评估了患者对麻疹、腮腺炎、风疹、水痘带状疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔、破伤风和肺炎球菌疫苗的反应。

截至2023年6月，所有8名患者均处于缓解期，SLE疾病活动性(SLEDAI)评分为零，并且停用了包括糖皮质激素在内的所有免疫抑制药物。自体抗体在CAR-T细胞治疗后消失，除一名患者出现单一抗体外，并在治疗后12至24个月的最后一次随访中保持阴性。尽管在注射后几个月na?ve B细胞再次出现，但这可能在患者强大的疫苗接种反应中发挥了作用。

“我们很惊讶，尽管B细胞复发，但这种疾病仍然没有出现，”谢特说。“这是我们所能期待的最好结果，因为B细胞的存在允许免疫反应对抗感染和接种疫苗，而疾病，包括疾病相关的自身抗体，不会复发。”

Schett这样解释了这种明显的矛盾:“一些抗体深深扎根于长寿的血细胞中，这些血细胞是cd19阴性的，因此可以逃避针对cd19的CAR-T细胞治疗。疫苗抗体，如破伤风，就是一个典型的例子。另一方面，SLE中的双链DNA和其他抗体似乎是基于质母细胞的，质母细胞是CD19阳性的，因此被CD19 CAR-T细胞破坏。”

尽管研究结果令人鼓舞，CAR-T细胞疗法有几个严重的局限性，包括潜在的危及生命的毒性，如细胞因子释放综合征(CRS，细胞因子风暴)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)。还有成本问题。在美国，单次CAR-T注射的费用从37.5万美元到42.5万美元不等。这些价格没有考虑到相关的成本，这可能是相当大的。如果在医院进行注射，住院费用可能与注射本身的费用一样多。

Schett说，CAR-T疗法治疗狼疮比治疗癌症更安全，与CRS相关的并发症更少。他还指出，尽管这种疗法的费用很高，但这些费用与国家有关，在不需要昂贵的狼疮药物的情况下，可能会在几年内抵消这些费用。“这里的临界点取决于使用的药物和CAR-T细胞治疗的成本;也许三到五年不吸毒就足够了。”

同样值得注意的是，CAR-T疗法在美国尚未被批准用于狼疮治疗

尽管如此，Schett相信CAR-T疗法是可行的。

“第一批接受治疗的患者将很快度过1000个无病无药的日子。他说:“我们希望这种反应能够持续，并认为可能有很好的机会产生持续的反应，因为我们没有观察到任何与疾病相关的自身抗体的再生。”