遗传结构可能是利用维和免疫细胞治疗自身免疫或对抗癌症的关键

调节性T细胞是一种特殊的免疫细胞，可以抑制免疫反应，防止身体攻击自己的细胞。了解这些细胞的工作原理是决定如何操纵它们…

　　

调节性T细胞是一种特殊的免疫细胞，可以抑制免疫反应，防止身体攻击自己的细胞。了解这些细胞如何工作是决定如何操纵它们来促进癌细胞的破坏或防止自身免疫的关键。细胞行为受染色质结构(染色体的三维形状)和哪些基因可被蛋白质(如促进调节性T细胞发育的Foxp3)接近的影响。

这篇新文章讨论了染色质构象重组作为基因表达和细胞谱系特异性调控的重要层次。文章特别关注了免疫细胞中细胞类型特异性的3D染色质结构如何由谱系特异性转录因子建立，尤其是T细胞子集分化和成熟的后期阶段。

调节性T细胞（Treg）是在胸腺中生成的一种T细胞亚群，专门用于抑制过度的免疫反应。通过全面映射Treg细胞分化过程中的3D染色质组织，文章展示了Treg特异性的染色质结构在其谱系特异性确定过程中逐步建立，并与Treg特征基因表达高度相关。此外，Foxp3（一种Treg谱系指定转录因子）的结合位点在Treg特异性的染色质循环锚定处高度富集。

文章还进一步比较了来自Foxp3敲入/敲除或新生成的Foxp3结构域交换突变小鼠的野生型Treg细胞与Treg细胞之间的染色质相互作用。这表明，尽管Foxp3不依赖于Foxp3结构域交换二聚体的形成，但对于建立Treg特异性的3D染色质结构是必需的。

“调节性T细胞是我们体内的维和人员，”该研究的共同资深作者Ye Zheng说。“让调节性T细胞告诉其他细胞冷静下来，对保持身体健康至关重要。充分了解Foxp3对这些维和人员发育的影响，可以让我们了解我们的免疫系统是如何运作的——以及疾病中的功能障碍。”

改变细胞的身份，即使是从抗感染的T细胞转变为调节性T细胞，也不是一项简单的任务。制造细胞的指令被编码在DNA链中，包裹在蛋白质和RNA中，并缠绕在一起形成称为染色质的3D结构。这种3D结构的变化对细胞的身份有关键影响。改变染色质结构可以暴露或隐藏对整个细胞行为负责的遗传密码片段。

科学家们早就知道Foxp3是调节性T细胞发育的关键，但只是作为调节性T细胞基因的开关。Zheng是调节性T细胞的专家，他认为Foxp3是一个简单的基因开关的观点并没有全面反映情况。

染色质结构的复杂性和对细胞身份的影响促使Zheng转向染色质结构专家Dixon，在更高的结构水平上探索Foxp3与调节性T细胞之间的关系。

研究人员绘制了调节性T细胞的三维染色质结构，以观察Foxp3是否改变了调节性T细胞的染色质结构，从而暴露出细胞功能所需的基因。为了捕捉Foxp3和调节性T细胞之间的独特关系，他们将调节性T细胞的染色质结构与另一种T细胞亚型——效应T细胞进行了比较。

根据Zheng的说法，效应T细胞就像调节性T细胞的对立面——它们煽动攻击并指示其他免疫细胞进行战斗。

当研究人员比较调节性T细胞和效应T细胞的结构时，他们注意到有许多独特的Foxp3结合区域只存在于调节性T细胞中，这证实了Foxp3和维持免疫细胞之间的特殊关系。

“在Foxp3参与之前，调节性T细胞和效应T细胞遵循几乎相同的分化路线，”Dixon实验室的前博士后研究员、共同第一作者Dongsung Lee说。“比较调节性T细胞和效应T细胞让我们清楚地了解了Foxp3对调节性T细胞身份的影响，因为Foxp3只存在于调节性T细胞中。”

他们还发现调节性T细胞具有独特的染色质结构特征，称为DNA环。他们发现，与Foxp3结合的基因在物理上更接近控制调节性T细胞身份的基因，因此Foxp3可以很容易地促进身份形成基因的表达。

“我们想看看Foxp3是否受益于调节性T细胞染色质结构已经形成的DNA环，或者Foxp3是否以某种方式创造了这些特征环，”Zheng实验室的前博士后研究员、共同第一作者Zhi Liu说。“我们发现Foxp3在创建环路中是必要的，因此在创建调节性T细胞独特的染色质结构中是必要的。”

Foxp3在调节性T细胞发育中发挥的作用比预期的更为基础和广泛。先前的研究指出，两个Foxp3蛋白以一种特殊的方式配对，形成了这些DNA环。研究小组发现，这些基因对并不是形成特征环所必需的，这表明其他含有Foxp3蛋白的复合物也可能参与其中。

研究结果表明，除了作为基因开关外，Foxp3还在调节性T细胞中监督更大的遗传结构变化。Foxp3的存在协调染色质结构的变化，进而指导维持免疫细胞的功能成功。

“现在我们知道Foxp3在调节T细胞功能中起着更大的作用，我们可能能够找到方法来调节Foxp3来调节免疫抑制，”该研究的资深作者之一Dixon说。“如果我们发现Foxp3，我们可以看到更多的免疫抑制，这可以治疗自身免疫。如果我们抑制Foxp3，我们可以看到更少的免疫抑制，这可能有助于对抗癌症肿瘤，因为正常情况下调节性T细胞会渗透肿瘤并抑制其他免疫细胞的活动。”

这些结果突出了Foxp3在调节Treg特异性3D染色质结构形成中未被充分重视的角色。这项研究的意义在于提高了我们对免疫细胞中基因表达调控和细胞类型特异性染色质结构形成的理解，这可能为未来的疾病研究，特别是涉及免疫失调的疾病，提供新的治疗策略。需要更多的研究来了解Foxp3如何与其他蛋白质一起在调节性T细胞中产生DNA环。随着研究人员发现Foxp3和调节性T细胞之间关系的更多细节，他们希望Foxp3成为调节免疫抑制疗法的可能靶点。

Foxp3 orchestrates reorganization of chromatin architecture to establish regulatory T cell identity