PNSS研究揭示基因连锁反应驱动前列腺癌扩散

　　

VCU梅西综合癌症中心和VCU分子医学研究所(VIMM)的科学家们的新研究确定了一个特定的基因- MDA-9/Syntenin-1/SDCBP -是驱动前列腺癌生长和转移的分子多米诺骨牌效应背后的罪魁祸首。这一发现可能对前列腺癌和其他疾病的治疗具有重要的临床意义。

周五发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究旨在了解MDA-9基因在前列腺癌中的作用，以及该基因如何与肿瘤微环境中的周围细胞和组织交流，从而导致肿瘤迁移到骨骼中。骨转移在所有类型的晚期癌症中都很常见，但在前列腺和乳腺肿瘤患者中尤为常见。一旦癌症进入骨骼，它会严重恶化骨骼健康，经常导致骨折、断裂和其他危及生命的并发症。

“导致转移的癌症的最后阶段总是致命的;一旦患者的癌症转移到骨骼，几乎没有治疗的选择，”该研究的资深作者之一Paul B. Fisher博士说。他是Massey癌症研究的Thelma Newmeyer Corman捐赠主席和VIMM主任。

Fisher和他的合作者先前进行的广泛研究发现，MDA-9基因——一种不是肿瘤细胞所特有的基因，存在于所有形式的组织中——是癌症扩散的主要因素;然而，生物学上的“原因”仍然未知。

通过这项新研究，科学家们首次证明了MDA-9在很大程度上负责启动细胞连锁反应，引发前列腺癌转移，并使肿瘤细胞接管骨本身的控制权。

“MDA-9在肿瘤中起从a到Z的作用;它本质上是直接促进肿瘤进展和转移的基因，”该论文的另一位资深作者，VIMM成员，梅西科学家和VCU医学院人类和分子遗传学副教授Swadesh K. Das博士说。

通过这项研究，他们发现MDA-9激活肿瘤细胞中的一种名为PDGF-AA的蛋白质，这种蛋白质调节细胞生长和分裂，并将其释放到骨骼环境中。然后，PDGF-AA与一种称为骨髓间充质基质细胞(BM-MSCs)的骨髓细胞表面的受体(PDGFR)结合。它们与MDA-9相互作用，激活Hippo信号通路，负责细胞再生。这会释放出一种较小的刺激迁移的蛋白质，称为趋化因子，在这种情况下是CXCL5。然后，CXCL5将癌细胞吸引到骨组织中，而骨组织又相互作用产生更多的CXCL5，并继续将更多的癌细胞吸引到环境中，从而引发一系列促进骨骼疾病生长的循环事件。此外，当CXCL5引诱更多的肿瘤细胞进入组织时，它也会通过增强破骨细胞(一种破坏骨骼的骨细胞子集)的繁殖而导致骨骼恶化和骨折。

Das说:“这项研究明确证明了前列腺癌细胞和肿瘤微环境中正常的BM-MSCs之间的交流，以及它们之间的这种生物学对话如何允许转移细胞扩散到骨骼中并增殖。”

通过消除前列腺癌细胞中的MDA-9，研究人员中断了这种导致肿瘤生长并阻止疾病传播的基因游戏。研究人员还观察到，从骨细胞中去除MDA-9并不会对骨组织的健康产生负面影响。

在这项研究中，在动物、人类和患者来源的前列腺癌细胞中观察到这种相互作用，但研究人员认为，这些发现将对多种存在MDA-9的实体肿瘤类型产生影响，包括脑癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌和胰腺癌等。

Fisher补充说，他们已经在VCU内部与InVaMet Therapeutics合作开发了一种新的抑制剂药物，这种药物之前在针对癌症的MDA-9的单独研究中显示出了希望。

未来的研究计划是研究MDA-9抑制剂在临床肿瘤样本中的应用，并最终应用于患者。

文章标题

MDA-9/Syntenin in the tumor and microenvironment defines prostate cancer bone metastasis