糖信号生物学助力创建新型NK细胞用于免疫治疗

Wistar研究所的David B. Weiner和合作者设计了一种新的单克隆抗体，通过一种独特的表面受体激活自然杀伤(NK)细胞，激活免疫系统来对抗……

　　

Wistar研究所的David B. Weiner和合作者设计了一种新的单克隆抗体，这种抗体通过一种独特的表面受体激活自然杀伤细胞(NK)，从而激活免疫系统来对抗癌症。

在他们发表在《Science Advances》杂志上的题为“Siglec-7糖免疫结合单克隆抗体或NK细胞参与生物制剂诱导卵巢癌的强效抗肿瘤免疫”的文献中，研究小组证明了利用这些新的癌症免疫治疗方法对抗多种卵巢癌类型的临床前可行性，包括治疗耐药和难治性卵巢癌-单独或与检查点抑制剂治疗联合使用。

新的糖信号生物学工具的发展，这些工具可能对对抗癌症很重要。

卵巢癌(OC)经常在疾病过程的晚期被诊断出来，卵巢癌对现有治疗方法的耐药性使其尤其成问题;根据美国国立卫生研究院的数据，被诊断为卵巢癌的人存活5年的几率约为50%。卵巢癌对化疗、PARP抑制剂和广泛使用的检查点抑制剂PD-1等标准治疗的反应率很低。

在一小部分对这些治疗有反应的卵巢癌患者中，耐药性随着时间的推移变得有问题——导致肿瘤逃逸和癌症进展。基因突变，如众所周知的BRCA基因突变，使女性易患进行性卵巢癌。美国疾病控制与预防中心预计，今年仅在美国就有超过1.3万名女性死于卵巢癌。

为了对抗卵巢癌治疗耐药性，研究小组假设他们不仅能够参与PD-1和已知检查点抑制剂(CPI)激活的免疫系统的传统T细胞免疫分支，而且还可以通过在大多数NK细胞表面发现的称为Siglec-7(唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素)的保守糖免疫标记来激活自然杀伤细胞(NK细胞)，NK细胞是重要的抗肿瘤免疫细胞的一个子集。

NK细胞最近被描述为表达Siglec-7，因此研究小组测试了两种新的策略，通过Siglec-7参与和激活NK细胞对抗卵巢癌。

第一种方法使用Wistar发现和开发的人单克隆抗体(mAb)和新的检测方法来可视化并证明某些抗Siglec-7单克隆抗体可以激活人NK细胞，在抗体存在的情况下，NK细胞对多种人OC细胞系产生反应。通过Siglec-7单抗治疗，这些现已激活的NK细胞可以杀死OC，但不能杀死非癌细胞。

研究人员证明，包括BRCA1和BRCA2在内的多种携带突变的OC可以通过活化的NK细胞被Siglec-7抗体靶向。该小组在人源化小鼠模型中研究了OC的治疗方法，并观察到Siglec-7治疗可以影响OC的生长，减缓肿瘤并提高动物的存活率。

在证明了在OC模型中使用Siglec7 mAb的可行性后，该团队认为还有其他方法可以使用siglec7 mAb来进一步关注OC疾病。

他们假设，将Siglec-7单抗的Siglec-7活性结合位点直接融合到第二个单抗上，第二个单抗通过一种名为促卵泡激素受体(FSHR)的分子唯一地结合晚期OC，这是他们之前开发的，将产生一种靶向siglece -7双特异性抗体，可以结合两个不同的靶标，产生一种新的NK细胞接合物(NKCE)。

该团队试图测试这种Siglec-7 NKCE方法是否有效，通过将潜在杀伤NK细胞直接连接到专门针对OC的制导导弹，这将为开发其他基于Siglec-7的免疫治疗方法开辟新的途径。在实验和人源化小鼠攻击研究中，Siglec-7-NKCE都能有效靶向OC，激活局部NK细胞并有效杀死多种OC。

在研究的模型中，Siglec-7技术(单克隆抗体和NKCE)都显示出招募和激活NK细胞群、缩小肿瘤和延长生存期的能力。观察到这些方法的靶特异性表明，癌症明显的Siglec易感性可以用于治疗，也许毒性有限——这是未来抗癌Siglec研究的一个有希望的迹象，但研究小组警告说，在这方面做更多的工作很重要。

在另一组初步研究中，研究小组还发现这种Siglec-7方法可以补充PD-1检查点抑制剂(CPI)治疗。这是一个重要的进一步研究领域，可以揭示更多相关机制的细节，并可能扩展这种CPI在卵巢癌和其他癌症中的应用。

David B. Weiner博士说:“这些发现为我们进一步探索如何设计Siglec-7免疫疗法和其他相关分子治疗卵巢癌以及更大的顽固性癌症打开了大门。”他补充说，“进一步的研究可能会使这些方法成为我们抗肿瘤工具中的新工具。”

一如既往，在从实验室工作台到临床的漫长旅程中，需要更多的研究来进一步完善这些技术。但这篇论文为试图利用免疫表面分子(如Siglec7和其他Siglecs)的这些独特相互作用提供了不同的途径。

该论文的第一作者Devivasha Bordoloi博士说:“在培养皿和体内模型中，我们已经观察到两种方法，而不是一种，可以针对NK细胞控制卵巢癌。这项研究显示了很多希望，我很高兴能将这些研究推向下一步。”