生科院林爱福团队Science China Life Sciences发文揭示相分离抑...

　　

细胞铁死亡（Ferroptosis）区别于现有已知细胞凋亡、细胞坏死及细胞自噬，是一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，其触发本质是由于细胞内铁过载及活性氧等诱发脂质过氧化物积聚，导致细胞氧化还原稳态失衡，进而造成细胞死亡^【1】。研究表明触发铁死亡途径可调控包括肿瘤、阿尔茨海默氏病、帕金森综合征等重大疾病恶性进程^【2】。深入探究包括三阴性乳腺癌在内的恶性肿瘤在铁死亡中的应答模式，解析其在肿瘤恶性病变进程中的机理特征，或将为恶性肿瘤临床干预提供新思路和新策略。

长链非编码RNA（LncRNA）作为一类数量众多、分布广泛、结构多样的核酸分子，包括林爱福研究团队系列前期研究揭示lncRNA通过空间多维度调控，广泛参与糖脂代谢、微量元素代谢及肿瘤发生等重要细胞事件。团队前期研究发现与磷脂酸结合的lncRNA SNHG9可通过调控Hippo信号节点激酶LATS1相分离，激活YAP信号通路并促进肿瘤进程^【3】。此外，发现动态响应铁离子的 lncRNA LncRIM通过与Hippo通路上游节点分子NF2互作，抑制LATS1激酶活化，促进YAP信号介导的铁代谢重编程事件发生和乳腺癌恶变^【4】。上述研究丰富了lncRNA节点分子、细胞微量元素与代谢事件的调控模式与作用机制，对深入揭示微量元素代谢异常与肿瘤恶变调控提供了理论参考。

2023年8月31日，浙江大学生命科学学院林爱福团队在Science China Life Sciences杂志在线发表题为“LncFASA promotes cancer ferroptosis via modulating PRDX1 phase separation”的研究论文。该研究发现lncRNA LncFASA通过调控过氧化物氧化还原酶PRDX1相分离促使细胞内脂质过氧化物积聚，诱发乳腺癌铁死亡进程。这一发现揭示了区室化lncRNA在细胞内环境稳态调控中的动态可塑性及功能多样性，相分离抑制铁死亡新机制的发现也为三阴性乳腺癌等恶性肿瘤预警干预提供理论指导和临床借鉴。

研究团队基于前期系列研究基础和临床数据分析，发现一个与乳腺癌恶性进展及不良预后显著相关的长链非编码RNA LncFASA，其能够促进乳腺癌细胞铁死亡进程。借助高通量蛋白组学及多种生化技术体系，发现LncFASA能够通过结合过氧化还原酶PRDX1的Ahpc-TSA结构域，促进PRDX1的液-液相分离，抑制PRDX1过氧化物酶活性，进而阻滞SLC7A11-GPX4信号轴，破坏乳腺癌细胞的氧化应激稳态，导致细胞内的脂质ROS水平上调，诱导肿瘤细胞发生细胞程序性铁死亡，最终抑制乳腺癌细胞恶性进程。

此外，结合动物模型实验，研究人员发现LncFASA对PRDX1驱动肿瘤恶性增殖具有显著抑制功能。临床样本数据进一步显示LncFASA高表达与PRDX1相分离液滴生成及病人预后显著相关，展示了LncFASA作为抑癌分子在肿瘤细胞氧化应激稳态中的重要调控功能和潜在核酸药物开发价值。

综上，该研究揭示了相分离调控肿瘤细胞铁死亡的新机理机制，展现了lncRNA作为新型功能分子调控肿瘤细胞氧化应激稳态的新作用模式，阐释了区室化lncRNA对细胞内环境稳态调控和代谢疾病发生的重要功能。研究发现也为深入理解铁死亡进程和肿瘤疾病预警干预提供了理论新见解和治疗新策略。

该研究得到了国家自然科学基金委、科技部、浙江省基金的资助。浙江大学樊晓、刘方舟、王翔为论文的共同第一作者，通讯作者为林爱福、熊炎、刘方舟，林爱福团队其他成员参与该研究。浙江大学彭金荣教授、邵建忠教授、严庆丰教授等合作者对该研究提供了重要指导和帮助。目前该团队欢迎对RNA生物医学、肿瘤生物学方向感兴趣的青年才俊加盟（提供博士后及特聘研究员、副研究员等岗位）。

参考文献

1.  Chen X, Kang R, Kroemer G, et al. Broadening horizons: the role of ferroptosis in cancer. Nature reviews clinical oncology, 2021, 18(5): 280-296.

2.  Jiang X, Stockwell B, Conrad M. Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. Nature reviews Molecular cell biology, 2021, 22(4): 266-82.

3.  Li R, TianT, Ge Q, et al. A phosphatidic acid-binding lncRNA SNHG9 facilitates LATS1 liquid-liquid phase separation to promote oncogenic YAP signaling. Cell research, 2021, 31(10): 1088-105.

4.  He X, Fan X, Qu L, et al. LncRNA modulates Hippo-YAP signaling to reprogram iron metabolism. Nature communications, 2023, 14(1): 2253.

原文链接：https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-023-2425-2