上海交大吴华课题组发表不对称环化重排策略构建手性杂环最新研究成果

　　

2023年10月，上海交通大学药学院吴华课题组在国际权威学术期刊Angewandte Chemie和Communications Chemistry分别在线发表了题为“Catalytic Enantioselective Biltz Synthesis”和“Zinc chloride-catalyzed cyclizative 1,2-rearrangement enables facile access to morpholinones bearing aza-quaternary carbons”的研究论文。这两项工作基于课题组前期研究基础（Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202217954），围绕“不对称环化重排策略”，分别采用手性有机催化和路易斯酸催化模式，从简单易得的线性分子出发，原位生成结构复杂的、高活性的重排前体，无需预先制备和中间体分离，高效、高立体选择性地合成重要的含氮杂季碳杂环化合物（硫代乙内酰脲和吗啉），且整个反应过程水为唯一副产物。

（硫代）乙内酰脲是一类重要的生物活性分子，具有广泛的药用和农业化学应用，如苯妥英（抗惊厥药）、尼鲁他胺（抗前列腺癌）、山梨醇（治疗糖尿病）等（见图1a）。在合成方面，目前从手性源出发的不对称诱导是主要策略，但依赖于手性原料且产物结构受到限制。（硫代）乙内酰脲的不对称催化合成基本局限于5-单取代乙内酰亚胺的构建。到目前为止，还没有实现以对映选择性的方式，从简单易得的非手性线性化合物直接获得手性5,5-双碳取代（硫代）乙内酰脲的方法（见图1b）。1908年，Biltz教授首次报道了由1,2-二羰基化合物和（硫代）脲发生benzilic acid类型重排以构建5,5-二芳基取代（硫代）乙内酰脲的反应（见图1c）。然而，经过一个多世纪的努力，对映选择性的Biltz反应用于构建5,5-双碳取代（硫代）乙内酰脲的方法仍难以实现，主要存在以下巨大挑战：（a）在邻二酮分子和脲类衍生物的[3+2]环化反应中，区域选择性和非对映选择性控制都非常困难（A-D, 图1di）；（b）如何实现两个结构相似的半缩酮部分的选择性脱水，以形成单一亚胺（A’-D’, 图1dii）；（c）立体选择性控制步骤未知（图1diii）。

图1.研究现状

图2. 部分代表性底物

吴华课题组通过发展不对称催化Biltz Synthesis反应，实现了一系列对映体富集的5,5-双碳取代（硫代）乙内酰脲骨架的不对称催化构建，且反应底物简单易得（部分底物见图2）。在此反应中，分步过程的[3+2]环化反应是对映选择性和区域选择性的控制步骤。该策略的进一步开发将为其他常规方法难以获得的重要手性杂环分子的高效合成提供强有力的工具，同时为发展其他不对称1,2-重排反应提供重要参考。山东大学徐立平教授（共同通讯作者）课题组为反应机理提供了DFT理论计算支持。

该研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，上海交通大学药学院博士研究生田迪为该论文的第一作者，硕士生李卓宸为第二作者，药学院为第一通讯单位。该项工作得到了国家自然科学基金委、国家相关人才项目、上海交通大学启动资金、山东省青创团队计划基金和中国博士后面上基金资助。

图1.手性吗啉酮药物及其立体选择性合成

C-取代的吗啉酮类化合物是有机合成和药物化学中的重要组成部分，如市售药物Finafloxacin (抗生素)，Plk-2抑制剂和Aprepitant (NK-1受体抑制剂)。到目前为止，已经有许多方法，比如金属催化环化反应、烯丙基烷基化反应、氢化反应或其他多步转化来合成C-取代吗啉酮类化合物，然而这些方法大多局限于C-单取代的吗啉酮的合成。因此发展高效、实用且原料简单易得的高效制备含氮季碳的吗啉酮类分子的方法十分必要（图1）。吴华课题组基于不对称环化重排策略，利用线性2,3-二羰基酮酸酯与氨基醇为原料，在ZnCl₂的催化下，实现了C3-二取代吗啉酮类化合物的高效合成（图2）。

图2.部分底物范围

为了进一步开发底物的多样性，该课题组又利用光学纯的氨基醇底物实现了C3-二取代吗啉酮类化合物的非对映选择性合成，提供了具有高立体选择性的多立体中心结构的产物（图3）。

图3. 含多立体中心的部分底物范围

值得注意的是，通过一系列机理研究表明，该反应并非经历五元环中间体过程（Angew. Chem. Int. Ed., 2023, e202217954），而是通过直接的[4+2]环化，进而发生1,2-酯基/酰胺迁移得到目标产物。另外，如图4所示，在ZnCl₂催化的光学纯的氨基醇进行1,2-环化重排反应时，中间体A1发生重排反应更加有利，因此能够高立体选择地得到目标产物。

图4 .可能的反应机理

该研究成果近日在线发表在Communications Chemistry上，上海交通大学药学院博士研究生李幸子为该论文的第一作者，何玉萍博士为该论文的共同作者，药学院为唯一通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金委、国家相关人才计划、上海交通大学启动资金和中国博士后面上基金资助。

课题组主页：https://www.x-mol.com/groups/wu_hua

论文链接：

https://doi.org/10.1002/anie.202313797

https://doi.org/10.1038/s42004-023-01016-yy

作者：

吴华课题组

供稿单位：

药学院