化学过程使肽获得类似于神经退行性疾病中发现的淀粉样斑块的结构

在《生物化学》杂志的封面上，巴西研究人员的一项研究表明，在肽合成过程中，一种叫做焦谷氨化的化学变化可以自发发生。这一发现对阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他与淀粉样蛋白聚集体形成有关的疾病的实验室实验和研究具有重要意义。

　　

多肽是两种或两种以上的氨基酸结合在一起形成的生物分子，这些氨基酸在人体有机体中发挥关键作用，如激素、神经递质、止痛药和抗生素。由于这个原因，它们被大量研究和使用，例如制药工业。

巴西<s:1>圣保罗联邦大学医学院(EPM-UNIFESP)生物物理系的科学家进行的一项研究发现，在一种称为热谷氨酰胺化的自发化学变化过程中，肽的物理化学性质发生了重大变化。

热谷氨化是由谷氨酰胺自发转化为热谷氨酸而产生的一种修饰，对肽的物理和化学性质有重要影响。它是一个众所周知但经常被忽视的肽合成部分，很少在蛋白质组学中探索。进行这项研究的研究人员强调，它可以迅速发生，并随着温度的升高而加速，强调在实验室实验中需要谨慎防止谷氨酰胺环化。在模拟生理环境的条件下，温度在37°C范围内，这是一个健康人体有机体的正常温度，这一点尤为重要。

这一发现对实验室研究具有重要意义，并为阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经退行性疾病的研究开辟了新的前景，因为经过化学修饰后，这种分子获得了淀粉样结构，有利于分子聚集，形成斑块，就像那些被认为导致这些疾病的斑块一样。

关于这项研究的一篇文章发表在《生物化学》杂志上，该杂志的编辑认为这一研究具有创新性和重要性，因此在该杂志的封面上突出了这一发现。FAPESP通过两个项目(21/04885-3和22/03056-6)支持了这项研究。

该小组进行了体外实验，以研究氨基酸谷氨酰胺(Gln)在n端存在肽或蛋白质序列时变成焦谷氨酸(Pyr)的机制。这一过程通过脱氨反应进行，这是一种消除氨(NH3)的反应。Pyr(也称为焦谷氨酸)是一种由谷氨酸脱水形成的环状氨基酸。所有的蛋白质都是由多个氨基酸通过肽键连接在一起，氨基酸的数量和顺序各不相同。

“这一结果可以作为许多研究肽的研究人员的模型。我们得出了两个关键结论。我们回到了一个老话题，即谷氨酰胺是如何分解成焦谷氨酸的，但我们对分析序列的重要性提出了警告。第二点是肽转化后，其特性发生变化，倾向于粘附在膜上。焦谷氨酸的存在有利于淀粉样蛋白聚集体的形成，类似于神经退行性疾病中典型的聚集体。这些淀粉样斑块在大脑中形成，并中断神经元的流动，”Clovis Ryuichi Nakaie说，他是这篇文章的最后一位作者。

研究的阶段

该研究中使用的模型肽序列(QHALTSV-NH2)起源于该文章的第一作者Mariana Machado Leiva Ferreira的博士研究，当时她正在寻找五种g蛋白偶联受体(gpcr)序列中大约24种肽的合成，这些肽的大小变化到大约20个氨基酸。GPCRs捕获广泛的细胞外信号(从光子到离子、蛋白质、神经递质和激素)，并激活细胞内的信号通路。

费雷拉合成的一种肽因其低产率而引人注目，并且是唯一在胺端有谷氨酰胺的肽。她说:“在第一次以非常低的产量尝试合成后，我们改变了几个参数来增加肽的产量，包括改变合成部分和纯化过程，但不幸的是，它总是部分降解。”

当研究小组测试蛋白质组学实验中经常使用的溶液时，他们发现谷氨酰胺转化为焦谷氨酸在所有溶液中都作为时间的函数发生，符合典型的一级动力学，其中转化率与反应所花费的时间成正比。然后，他们决定不搅动解决方案，这样就可以推断出谈话的速度。例如，他们估计，5小时后，至少10%的谷氨酰胺可能转化为焦谷氨酸。

当天然肽在n端被热谷氨酰胺化时，一个微小的结构变化就足以改变分子的物理化学行为。“因为它是周期性的，而且正电荷少一个，肽Pyr应该比天然分子更疏水，因此我们期望类似物与膜模拟系统相互作用。”我们没有预见到的是，这种类似物会导致淀粉样蛋白结构的形成，就像在神经退行性疾病中看到的那样。我们没有研究这些，但我们的结果指向了这个方向，”该文章的第二作者Emerson Rodrigo da Silva告诉Agência FAPESP。Silva和Nakaie是通讯作者。

Nakaie强调了生物体中涉及多肽链的翻译后变化的重要性。它们在蛋白质的功能多样性中发挥作用，并使基因编码的氨基酸序列能够适应各种调节功能。

“在这种情况下，时间作为一个因素总是与变化的发生有关，而不管它们的速度或它们在我们生物体中的位置如何。Nakaie说:“这让人想起了生物钟的概念，这就是为什么我们建议在杂志封面上放一个沙漏，象征Gln自发转化为Pyr的原因。”

他在EPM-UNIFESP担任了45年的教授，并强调了该小组在生物物理系所做的开创性工作。他特别指出，他们向巴西介绍了多肽和氨基酸衍生物的合成和生物化学。

“我们的发现无疑将为进一步的研究铺平道路。在完成玛丽安娜·费雷拉博士研究的一部分工作后，我们也想继续这条研究路线，”他说。