《Nature》前所未知的骨干细胞过量造成早期颅骨融合

根据威尔康奈尔医学院的研究，一种以前不为人知的干细胞DDR2+与颅缝闭塞有关，颅缝闭塞是一种导致婴儿头骨过早融合的疾病。这一发现可能会带来新的治疗方法。这张概念性的渲染图展示了一个新的干细胞是如何在头骨的平骨之间的关节中驱动头骨的生长和融合的。

　　

威尔康奈尔医学院的研究人员发现，婴儿颅骨的过早融合，即所谓的颅缝闭锁，是由一种以前未被发现的干细胞——DDR2+干细胞的增加引起的。这一发现为手术之外的治疗提供了可能。

根据威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项临床前研究，颅缝闭合症，即婴儿颅骨顶部过早融合，是由一种以前未知的骨形成干细胞异常过量引起的。颅缝闭锁是由几种可能的基因突变之一引起的，大约每2500个婴儿中就有一个发生。通过收缩大脑生长，如果不通过手术纠正，它会导致大脑发育异常。在复杂的情况下，需要多次手术。

研究发现

最新发表在《自然》(Nature)杂志上的这项研究中，研究人员详细研究了患有人类颅缝闭合症中最常见突变之一的小鼠颅骨中发生的情况。他们发现，这种突变通过诱导一种以前从未被描述过的造骨干细胞——DDR2+干细胞的异常增殖，来驱动过早的颅骨融合。

这篇文章讨论了颅缝早闭（craniosynostosis）这一组疾病，其特点是颅缝过早融合。颅缝早闭的发病机制中，产生推动融合的成骨细胞的颅盖干细胞（CSCs）的身份一直不明确。文章作者通过研究表明，生理性的颅盖骨矿化和病理性的颅盖骨融合反映了两种独立的干细胞系之间的相互作用。这两种干细胞系分别是之前已经确认的组织蛋白酶K（CTSK）干细胞系CSC1（CTSK+ CSC）和作者在这项研究中新发现的盘状结构域受体2（DDR2）干细胞系（DDR2+ CSC）。

文章中一个重要的发现是，Twist1基因（与人类颅缝早闭相关的基因）仅在CTSK+ CSC中删除，就足以在小鼠中引发颅缝早闭。然而，注定要融合的部位却出现了意外的CTSK+ CSC耗尽和DDR2+ CSC相应的扩张，DDR2+ CSC的扩张是CTSK+ CSC耗尽的直接适应性反应。DDR2+ CSC显示出完全的干细胞特征，研究结果证实了缝合线中存在两种独特的干细胞系，这两种种群都对生理性的颅盖骨矿化有贡献。DDR2+ CSC介导了一种独特的软骨内骨化形式，没有典型的造血骨髓形成。DDR2+ CSC植入缝合部位足以诱导融合，而这种表型可以通过共同移植CTSK+ CSC来预防。

“我们现在可以开始考虑治疗颅缝闭锁，不仅是通过手术，还可以通过阻断这种异常的干细胞活动，”研究的通讯作者Matt Greenblatt博士说，他是威尔康奈尔医学院的病理学和实验室医学副教授，也是纽约长老会/威尔康奈尔医学中心的病理学家。这项研究的另一位资深合著者是格林布拉特实验室的助理研究员Shawon Debnath博士。

在2018年发表在《Nature》杂志上的一项研究中，Debnath、Greenblatt和他们的同事描述了一种被他们称为CTSK+干细胞的骨形成干细胞的发现。因为这种类型的细胞存在于小鼠的头骨顶部，或“颅骨”，他们怀疑它在导致颅缝闭锁中起作用。

意想不到的结果

在这项新的研究中，文章作者通过异种移植试验发现，DDR2+ CSC和CTSK+ CSC的人类对应物显示出保守的功能特性。这两种干细胞群之间的相互作用为颅盖骨矿化和缝合线通畅的调节提供了新的生物学界面。他们通过改造小鼠，让CTSK+干细胞缺乏一种基因，这种基因的功能丧失会导致颅缝闭锁。他们预计基因缺失会以某种方式诱导这些颅骨干细胞进入骨生成的超速状态。这种新骨头将融合颅骨中被称为缝合线的柔韧纤维材料，这种材料通常允许婴儿颅骨扩张。

Debnath博士说:“我们惊讶地发现，CTSK+干细胞的突变并没有像我们预期的那样导致这些干细胞被激活来融合颅骨中的骨板，相反，CTSK+干细胞的突变导致了缝合线处这些干细胞的耗竭——耗竭越大，缝合线的融合就越完整。”这一意想不到的发现使研究小组推测，另一种类型的骨形成干细胞驱动了异常的缝合融合。经过进一步的实验和对融合缝合线中存在的细胞的详细分析，他们确定了罪魁祸首:DDR2+干细胞，其子细胞使用与CTSK+细胞不同的过程来制造骨骼。

研究小组发现，CTSK+干细胞通常会抑制DDR2+干细胞的产生。然而，颅缝闭锁基因突变导致CTSK+干细胞死亡，使DDR2+细胞异常增殖。研究人员在颅缝闭合手术的颅骨样本中发现了人类版本的DDR2+干细胞和CTSK+干细胞，强调了他们在小鼠身上的发现可能的临床相关性。

研究结果表明，在颅缝闭合相关基因突变的婴儿颅骨中，不适当的DDR2+干细胞增殖可以通过模拟CTSK+干细胞通常用于阻止DDR2+干细胞扩增的方法来抑制这种干细胞群来治疗。研究人员发现，CTSK+干细胞通过分泌一种名为IGF-1的生长因子蛋白以及其他可能的调节蛋白来实现这种抑制。

该研究的第一作者，Greenblatt实验室的博士后研究员Seoyeon Bok博士说:“我们观察到，通过在颅骨上注射IGF-1，我们可以部分阻止颅骨融合。”

Greenblatt博士说:“我可以想象DDR2+干细胞抑制药物治疗与手术治疗一起使用，基本上是为了限制所需手术的次数或提高结果。”除了以治疗为导向的研究，他和他的同事们现在正在寻找颅骨中其他的成骨干细胞群。

Greenblatt博士说:“这项工作揭示了头骨的复杂性，比我们想象的要复杂得多，我们怀疑这种复杂性并不止于这两种干细胞类型。”

总的来说，这篇文章为我们对颅缝早闭的理解提供了更深的认识，并可能为此类疾病的未来治疗提供新的靶点。

参考:“A multi-stem cell basis for craniosynostosis and calvarial mineralization” by Seoyeon Bok, Alisha R. Yallowitz, Jun Sun, Jason McCormick, Michelle Cung, Lingling Hu, Sarfaraz Lalani, Zan Li, Branden R. Sosa, Tomas Baumgartner, Paul Byrne, Tuo Zhang, Kyle W. Morse, Fatma F. Mohamed, Chunxi Ge, Renny T. Franceschi, Randy T. Cowling, Barry H. Greenberg, David J. Pisapia, Thomas A. Imahiyerobo, Shenela Lakhani, M. Elizabeth Ross, Caitlin E. Hoffman, Shawon Debnath and Matthew B. Greenblatt, 20 September 2023,Nature.