Cell子刊：首次指出胰腺腺泡细胞与胰岛素水平升高有关

一项新的研究首次详细解释了为什么肥胖和2型糖尿病患者患胰腺癌的风险增加。研究结果表明，过量的胰岛素水平会过度刺激产生消化酶的胰腺腺泡细胞，从而导致炎症，将这些细胞转化为癌前细胞。这一发现可能为针对腺泡细胞中的胰岛素受体的治疗方法铺平道路。

　　

胰腺癌病例的增加与高胰岛素水平密切相关。现在，一项新的研究揭示了高胰岛素水平与胰腺癌之间的直接联系，高胰岛素水平在肥胖和2型糖尿病患者中很常见。

这项研究首次详细解释了为什么肥胖和2型糖尿病患者患胰腺癌的风险增加。研究表明，胰岛素水平过高会过度刺激产生消化液的胰腺腺泡细胞。这种过度刺激会导致炎症，将这些细胞转化为癌前细胞。

这篇文章发表在《Cell Metabolism》杂志上，文章中写道:“高胰岛素血症通过腺泡胰岛素受体起作用，通过增加消化酶的产生和炎症来引发胰腺癌。”最近从UBC获得博士学位的Anni Zhang博士说：“我们发现高胰岛素血症通过腺泡细胞中的胰岛素受体直接导致胰腺癌的发生，其机制包括消化酶的产生增加，导致胰腺炎症加剧。”

这篇文章研究了与肥胖和2型糖尿病导致的胰腺癌发病率上升有关的超胰岛素血症（hyperinsulinemia）问题，这是一个非常重要的公共卫生问题。文章提供了有关超胰岛素血症如何促进胰腺癌发展的病理生理和分子机制的新见解。

这篇文章填补了一个重要的知识空白，即超胰岛素血症是否直接影响胰腺癌前病变细胞（PanIN），或者间接影响这些细胞。通过证明胰岛素受体（Insr）在KrasG12D表达的胰腺腺泡细胞中对葡萄糖稳态不是必需的，但对于饮食诱导的超胰岛素血症和肥胖情况下的超胰岛素血症驱动的PanIN形成是必要的，文章提供了对这个问题的解答。

文章揭示了超胰岛素血症促进PanIN形成的机制，包括消化酶蛋白质翻译的放大，局部炎症的触发，以及体内PanIN的化生。这些发现为我们理解肥胖如何导致胰腺癌的发展提供了更深入的理解。

先前的研究表明，减少胰岛素的产生抑制了Kras突变小鼠的胰腺上皮内瘤变(PanIN)癌前病变。也就是说，病理生理和分子机制尚不清楚。更具体地说，尚不清楚高胰岛素血症是否直接或间接影响PanIN前体细胞。

这项研究的重点是胰腺导管腺癌(PDAC)，最常见的胰腺癌，具有高度侵袭性，5年生存率不到10%。到2030年，PDAC预计将成为癌症相关死亡的第二大原因。

虽然胰岛素在调节血糖水平方面的作用被广泛认可，但该研究强调了它在胰腺腺泡细胞中的重要性。研究结果表明，胰岛素支持这些细胞的生理功能，产生消化酶，分解富含脂肪的食物，但在高水平下，胰岛素的增加会无意中促进胰腺炎症和癌前细胞的发展。

更具体地说，作者写道，“证明了表达KrasG12D的胰腺腺细胞中的胰岛素受体(Insr)对于葡萄糖稳态是必不可少的，但对于饮食诱导的高胰岛素血症和肥胖背景下高胰岛素驱动的PanIN形成是必要的。”从机制上讲，这是由于消化酶蛋白翻译放大，引发局部炎症，以及体内PanIN化生。

这一发现可能为新的癌症预防策略铺平道路，甚至为针对腺泡细胞中的胰岛素受体的治疗方法铺平道路。

UBC细胞和生理科学系助理教授Janel Kopp博士说:“我们希望这项工作能改变临床实践，帮助推进生活方式干预，降低普通人群患胰腺癌的风险。这项研究还可以为靶向治疗铺平道路，通过调节胰岛素受体来预防或减缓胰腺癌的进展。”

该团队已经启动了一项临床试验，帮助诊断为PDAC的患者在内分泌学家的帮助下控制血糖和循环胰岛素水平。研究人员说，这一发现可能对其他与肥胖和2型糖尿病相关的癌症有启示，在这些癌症中，胰岛素水平升高也可能在疾病的发病中起作用。

不列颠哥伦比亚大学细胞和生理科学系教授、生命科学研究所临时主任James Johnson博士说:“随着肥胖和2型糖尿病的迅速增加，我们看到胰腺癌的发病率也在惊人地上升。这些发现有助于我们理解这是如何发生的，并强调了将胰岛素水平保持在健康范围内的重要性，这可以通过饮食、运动和某些情况下的药物来实现。多伦多的同事们也发现了胰岛素和乳腺癌之间的类似联系。在未来，我们希望确定过量的胰岛素是否以及如何导致其他类型的肥胖和糖尿病驱动的癌症。”

这篇文章强调了胰岛素在体外对腺泡-导管化生形成的剂量依赖性影响，这是在胰岛素受体依赖性的方式下进行的。这为未来的研究提供了新的视角，并可能推动新的治疗策略的发展，以阻止或减缓胰腺癌的发展。

它提供了一种新的视角来看待肥胖，2型糖尿病，超胰岛素血症与胰腺癌之间的关系，并为未来的研究和治疗策略提供了新的思路。

Hyperinsulinemia acts via acinar insulin receptors to initiate pancreatic cancer by increasing digestive enzyme production and inflammation