探索神经元的分子通路：一种关键蛋白质如何调节神经元健康

OIST生物学家发现了分子运输系统如何在神经元内运送RNA的新见解

　　

冲绳科学技术研究所(OIST)的分子神经科学部门取得了一项重要突破，将感觉神经元的存活和病理与信使rna (mrna)在这些细胞内的运输方式联系起来。

该神经生物学家团队由博士生Sara Emad El-Agamy、Laurent Guillaud博士和Marco Terenzio教授组成，他们与OIST膜学部门的Keiko Kono教授和理化学研究所(目前在日内瓦大学)的Yibo Wu博士合作。该项目由Sara Emad El-Agamy领导，她是该研究的第一作者，也是她博士工作的一部分。

“神经元可能是细胞中最极端的形态，因为它们可以在形状上变化，并在大型哺乳动物中延伸很远。例如，支配一个人的腿的神经元可以超过一米长:它们的细胞核可能在脊髓附近，但却能感觉到脚上的痒感或大脚趾的疼痛，”OIST分子神经科学部门的负责人Terenzio教授解释说。

神经元有长长的突起，称为轴突，蛋白质、RNA和细胞器等分子在轴突内运动。这种从细胞中心到细胞外围，反之亦然的运输方式，相当于细胞内的高速公路和卡车网络。负责将“货物”从神经元末梢运送到中心的最重要的“卡车”，是一种叫做动力蛋白的大型蛋白质复合体的一部分。这种运输系统的故障可导致几种类型的神经病变。

动力蛋白是一种大而复杂的蛋白质，由几个亚基或链组成，这些亚基按大小分类。“我们研究了动力蛋白复合物的一部分，称为动力蛋白路障1，简称Dynlrb1。在之前的实验中，我们证明了这种动力蛋白亚基对神经元的存活显然是必不可少的，但我们必须弄清楚它是如何工作的，”Terenzio教授说。

研究人员想要测试一个想法:如果我们把动力蛋白想象成在神经元内运送货物的卡车，我们可以想象Dynlrb1可能会影响“动力蛋白卡车”的移动能力或其运载货物的能力。为了解开这个谜团，OIST团队检查了与这种动力蛋白亚基相互作用的蛋白质。

在几种相互作用蛋白中，Sara Emad El-Agamy重点研究了脆性X信使核糖核蛋白1 (FMRP)，该蛋白在神经生物学领域非常有名，因为它与神经发育障碍(脆性X综合征)和神经退行性疾病(脆性X相关的震颤/共济失调综合征)有关。

“发现FMRP是动力蛋白的一部分是特别有趣的。FMRP颗粒由两种分子组成，蛋白质和信使RNA (mRNA)。mRNA是核糖体用来制造蛋白质的模板。由于我对轴突的RNA生物学非常感兴趣，我不想错过深入研究这个主题的机会，”Terenzio教授解释说。

历史上，轴突被认为缺乏RNA和蛋白质合成机制，大多数这些过程被认为只发生在神经元核附近。然而，最近的研究表明，轴突确实含有各种RNA分子。由于在细胞中心合成蛋白质，然后将所有这些蛋白质运送到神经元的尖端，就像卡车上的大货物一样，对长神经元来说将是一笔巨大的能量投资，因此神经元运送的是mRNA而不是蛋白质。“单个mRNA可以作为模板产生多种蛋白质。通过运输mRNA而不是最终的蛋白质，细胞可以保存大量的能量，至少在理论上是这样，”Terenzio教授解释说。

然而，萨拉也发现FMRP从外围被贩运到中心。“这些通常被认为是从细胞的中心运送到周围。我们发现它们在相反的方向上移动这一事实令我们非常惊讶。这是一个刚刚开始在该领域被描述的现象，我相信它在未来将是重要的，”Terenzio教授说。

最后，研究小组还发现，去除Dynlrb1会导致FMRP停滞并积聚在感觉神经元的细胞体和轴突中。由于与FMRP结合的mRNA被捕获，无法翻译成蛋白质，研究人员假设Dynlrb1在神经元健康中起着至关重要的作用。换句话说，对Dynlrb1的损害可能会阻碍必需蛋白质的产生，从而危及神经元的存活。

“我们的下一个研究问题是了解当Dynlrb1出现故障或缺失时，哪些蛋白质不能产生。我们获得的数据将有助于理解是什么支持神经元存活，并作为神经元死亡的延伸。这可以用来寻找神经退行性疾病的新治疗方法，”Terenzio教授总结道。