肠道细菌代谢物促进树突状细胞捕获抗原

树突状细胞是一种免疫细胞，它捕获抗原并将其呈递给T细胞，从而激活免疫反应。研究人员发现，肠道细菌产生的短链脂肪酸调节着这一过程中的一个关键步骤，即树突“臂”的延伸。这一突破性发现可能会导致涉及有益细菌和靶向树突状细胞功能调节的新药的疾病预防策略的发展。

　　

树突状细胞在哺乳动物免疫系统中起着关键作用。这些细胞存在于整个人体中，已知它们可以利用树突这种可扩展的“手臂”捕获异物，即抗原。一旦被捕获，树突状细胞将这些物质呈递给免疫T细胞，从而启动免疫反应。树突状细胞对环境有反应，能够动态改变其形态和其他属性。例如，肠粘膜(内层)的树突状细胞通过将其树突穿过上皮(最外层)并进入肠腔(内腔)来捕获有害细菌。然而，它们发挥作用的确切机制尚不清楚。

在2023年8月30日发表在《FEBS杂志》上的一项研究中，日本冈山大学医学、牙科和制药科学研究生院的Kazuyuki Furuta副教授、Takuho Inamoto先生、Kazuya Ishikawa博士和Chikara Kaito博士领导的一组研究人员发现，肠道细菌产生的短链脂肪酸(SCFAs)负责启动树突细胞向肠腔延伸。

短链脂肪酸是一组含有6个或更少碳原子的脂肪酸，在肠道中浓度很高。研究小组发现，乙酸、丙酸、丁酸和戊酸等短链脂肪酸通过抑制一种叫做组蛋白去乙酰化酶的酶来诱导树突伸长。抑制组蛋白去乙酰化酶导致树突状细胞肌动蛋白骨架重组，引起形态学改变。为了得到这些发现，研究小组在实验室环境中检查了SCFAs对树突状细胞系(DC2.4细胞)和小鼠骨髓源性树突状细胞(BMDCs)的影响。

这篇文章研究了短链脂肪酸（SCFAs）对树突状细胞（dendritic cells）树突伸长的影响。树突状细胞通过呈现病原体衍生的分子来激活免疫反应，而树突则有助于外来抗原的摄入或向T细胞呈递抗原。短链脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸和戊酸，虽然对免疫反应有多种影响，但其对树突状细胞树突形成的影响尚不清楚。

该研究发现，SCFAs能诱导树突伸长，这种伸长可以通过抑制Src家族激酶（SFK）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、Rho家族GTP酶（Cdc42、Rac1）或肌动蛋白聚合的抑制剂来减少，这表明SCFAs通过激活SFK/PI3K/Rho家族GTP酶信号通路促进肌动蛋白聚合，从而推动树突伸长。

此外，研究还发现SCFAs的受体GPR43和GPR109a的激动剂并不能促进树突伸长。相比之下，包括曲古抑菌素A在内的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAC）能促进DC2.4细胞的树突伸长，而这种促进作用会被抑制SFK/PI3K/Rho家族GTP酶信号通路或肌动蛋白聚合所降低。

最后，研究还发现用戊酸处理的DC2.4细胞增强了可溶性蛋白、不可溶性珠子和金黄色葡萄球菌的摄入。并且，用戊酸处理还能增强骨髓来源的树突状细胞中主要组织相容性复合体II类介导的抗原呈递。

“我们的研究首次证明了SCFAs通过抑制组蛋白去乙酰化酶诱导树突伸长。此外，由于病原体摄取增加，被scfa激活的树突状细胞表现出更强的免疫反应，”Furuta博士解释说。

在进行进一步分析后，研究小组发现，用戊酸处理树突状细胞会导致可溶性蛋白质、不溶性小珠和金黄色葡萄球菌的摄取增加。相比之下，用戊酸治疗BMDCs可增强其抗原递呈能力。还观察到SCAFs通过刺激参与肌动蛋白细胞骨架重组的信号通路(负责细胞运动和细胞形态的力量)来激活树突伸长。那么，这些发现意味着什么呢?“我们的发现可能被用来识别产生SCFAs的有益肠道细菌，以激活免疫反应并帮助预防疾病。此外，我们发现的树突延伸机制可以作为开发药物的靶标来人为地调节免疫反应，”Furuta博士说。

通过揭示SCFAs触发树突伸长的确切机制，这项研究为直接靶向树突细胞的新药铺平了道路。我们迫不及待地想看到这些新的治疗方法!

这些研究结果表明，SCFAs通过抑制HDAC，刺激SFK/PI3K/Rho家族通路并激活肌动蛋白聚合，从而促进树突伸长，增加树突状细胞中的抗原摄取和呈递。这可能对理解免疫反应中的树突状细胞行为有重要意义，也可能为免疫治疗提供新的思路。

Takuho Inamoto, Kazuyuki Furuta, Cheng Han, Mio Uneme, Tomonori Kano, Kazuya Ishikawa, Chikara Kaito. Short‐chain fatty acids stimulate dendrite elongation in dendritic cells by inhibiting histone deacetylase. The FEBS Journal, 2023