这个新抗炎靶点激起了制药业的兴趣

炎症性肠病(IBDs)，如克罗恩病或溃疡性结肠炎，当细胞信号通路失调时就会出现，导致慢性炎症反应。肠道炎症反应依赖于涉及几种分子的连锁反应，包括RIPK2——已知RIPK2是治疗ibd抑制剂的良好靶点。来自EMBL Grenoble的Cusack小组的研究人员提供了RIPK2和XIAP(另一种参与炎症反应的分子)在下游连锁反应中相互作用的新见解。这些结果，当与先前关于RIPK2的结构生物学研究结合在一起时，为开发治疗炎症性肠病的疗法提供了有价值的信息。

　　

来自Cusack小组的研究人员已经深入了解了参与这些信号通路的两种分子(XIAP和RIPK2)的相互作用。

肠道中的信号通路:微妙的平衡

炎症是细胞持续暴露于压力源(如病原体)时的一种有用的免疫反应。然而，过多的信号会导致不必要的炎症，从而影响机体的正常功能。

肠道炎症反应涉及一个复杂的机制，它会引起涉及几个分子的连锁反应。NOD1和NOD2是负责识别我们接触到的细菌碎片的受体。当它们识别出这些片段时，它们通过激活RIPK2激酶开始“反击”反应。

然后，这种激酶“招募”另一种称为XIAP的分子，它通过将特定的氨基酸链(泛素链)附着到RIPK2上而发生反应。这种反应对于募集更多的蛋白质来触发炎症反应是必要的。

“这种信号通路可以控制肠道中的细菌。这是一种非常微妙的平衡，因为你既不想杀死所有的细菌，又不想让它们生长得太多，”该出版物的共同通讯作者Stephen Cusack说。“当这种NOD2信号和整个下游连锁反应失调时，炎症性肠病就会出现。”

因此，治疗这些疾病的一种方法是针对信号通路中的蛋白质来控制病情。库萨克小组的前EMBL研究员、共同通讯作者Erika Pellegrini自2013年以来一直在研究这些目标。Pellegrini解释说:“当我开始我的RIPK2项目时，很明显这种激酶是ibd的一个很好的靶标，因为它只参与NOD1/NOD2信号通路。一种靶向这种激酶的药物可以在不影响其他细胞过程的情况下阻断这种信号通路。”

Pellegrini的研究重点是RIPK2的上下游相互作用如何影响炎症信号通路。在《Life Science Alliance》上发表的一篇新论文中，Pellegrini和他的同事分享了RIPK2和XIAP之间相互作用的见解——由于这种蛋白质复合物的动态和异常小的性质，这是一个具有挑战性的靶标。

借助低温电子显微镜，Pellegrini和该论文的第一作者Mathilde Lethier成功获得了XIAP/RIPK2复合物的3D结构，并发现了XIAP如何使用特定结构域(BIR2)与RIPK2相互作用。RIPK2结构域的两个分子排列成一个反平行的二聚体，其结构表明XIAP与两个RIPK2分子结合。

“RIP2激酶与XIAP BIR2结构域结合的结构揭示了RIPK2二聚体在NOD2信号传导中的重要作用，并可以解释已知的抗炎药物抑制这两个分子相互作用的机制，”Pellegrini解释说。

制药行业的兴趣

这些结果——与之前佩莱格里尼在2017年和2018年对RIPK2的结构生物学研究相结合——为致力于开发治疗炎症性肠病的疗法的学者和制药公司提供了有用的信息。

佩莱格里尼和库萨克目前正在与总部位于法国第戎的临床阶段生物技术公司Oncodesign Precision Medicine (OPM)合作。OPM正在积极开发一种突破性的RIPK2抑制剂，旨在作为一种潜在的治疗方法来解决未满足的需求，特别是在ibd患者的情况下。Pellegrini和Cusack提供的结构数据揭示了OPM的RIPK2抑制剂和RIPK2激酶结构域之间的相互作用。

“关于这些信号通路的相互作用成分的结构还有很多未知的问题，回答这些问题将有助于我们理解连锁反应的更多步骤，”XIAP/RIPK2补充说。“然而，我认为这些关于RIPK2的研究对于针对炎症性肠病甚至癌症的药物开发是非常有希望的，因为RIPK2也是癌症的靶点。”

Mathilde Lethier, Karine Huard, Michael Hons, Adrien Favier, Bernhard Brutscher, Elisabetta Boeri Erba, Derek W Abbott, Stephen Cusack, Erika Pellegrini. Structure shows that the BIR2 domain of E3 ligase XIAP binds across the RIPK2 kinase dimer interface. Life Science Alliance, 2023; 6 (11): e202201784