识别器官排斥反应的根源分子

根据最近发表在《医学杂志》上的一项研究，研究人员已经确定了免疫系统如何调节小鼠的器官排斥反应，这一发现可能有助于提高人类的移植耐受性。

　　

根据最近发表在《Journal of Clinical Investigation》上的一项研究，研究人员已经确定了免疫系统如何调节小鼠的器官排斥反应，这一发现可能有助于提高人类的移植耐受性。

根据OrganDonor.gov的数据，2022年进行了超过4.2万例器官移植，但大约10%到15%的移植受者会出现器官排斥症状。即使器官最初被接受，继发性感染也会诱发炎症，随后引发排斥反应，器官移植部外科研究教授、该研究的合著者Zheng Zhang医学博士说。

“当我们将器官从一个人移植到另一个人时，会产生排斥反应的原因是我们的细胞有抗原，我们的免疫系统会识别抗原是来自我们自己还是其他人。对于外来抗原，特别是移植抗原，有两种主要类型:MHC I类和MHC II类，这两种主要的组织相容性复合物抗原在供体器官中表达，”Zhang说，他也是西北大学罗伯特H. Lurie综合癌症中心和辛普森Querrey生物纳米技术研究所的成员。“这篇论文是一项机制研究，研究这些抗原在感染激活时，为什么以及如何破坏先前接受的移植物的耐受性。”

该研究是Zhang和芝加哥大学调查员Maria-Luisa Alegre医学博士、医学教授和Anita Chong外科教授共同努力的结果。

在这项研究中，芝加哥大学的研究人员首先分析了T细胞(免疫系统的士兵细胞)在未经治疗或接受免疫调节方案治疗的小鼠心脏移植后的反应。免疫调节方案包括供体脾细胞和T细胞靶向蛋白抗CD154，已知可诱导移植接受。

使用两种不同的t细胞“示踪剂”来识别移植物中的抗原，他们发现，在耐受供体移植物的移植受体小鼠中，识别供体MHC I类抗原的TCR75细胞表现出衰竭的迹象，而识别供体MHC II类抗原的TEa细胞则保持功能。

接下来，科学家们在移植后30天用李斯特菌感染小鼠，众所周知，李斯特菌会导致器官排斥。在感染后8天，研究人员分析了供体器官的内皮细胞，发现与未感染的耐受小鼠相比，来自感染小鼠的MHC II类水平上调，导致TEa细胞激活和排斥反应。

研究人员假设，移植后将受体长时间暴露于所有供体抗原，包括移植物中短暂存在的抗原，可以使宿主的TEa细胞脱敏，减少排斥的可能性。

为了验证这一点，研究人员用抗CD154治疗小鼠，并在一个月内给予单剂量供体脾细胞或多次给予供体脾细胞。然后，他们分析了小鼠的TEa细胞，发现只有反复注射才会导致TEa细胞衰竭。

在心脏移植后35天，移植耐受小鼠感染李斯特菌。研究显示，与只注射一次供体脾细胞的小鼠相比，多次注射供体脾细胞的小鼠表现出更少的排斥症状，炎症和组织损伤也更少。

研究结果表明，通过反复注射来自器官供体的抗原来激活移植受者的T细胞，可能有助于受者的身体避免因感染而产生的器官排斥反应。研究结果还确定了供体MHC II类抗原是一种有问题的抗原，可能是严重感染后排斥反应的原因。

“当我们用李斯特菌感染移植小鼠时，我们发现供体MHC II类的表达在移植物中急剧增加，这是细胞因子释放和感染引起的炎症的结果，有几个有害的影响导致了排斥反应，”Zhang说。“但在抗CD154的掩护下，反复输注供体抗原实际上可以增强耐受性。这篇论文表明，不同供体抗原在移植物中的表达持续时间可以影响这种耐受性的稳定性。”

接下来，Zhang和她的合作者将继续研究移植耐受性的机制和使耐受性脆弱的炎症事件。

“通过了解这一机制，我们希望我们能找到一种方法，使移植物更能抵抗感染的有害影响，”Zhang说。“这些结果将帮助临床医生设计治疗干预措施，帮助维持长期耐受性。”

西北大学提供