Nature子刊：谁能想到啊？肺癌细胞竟然受脑细胞的保护！

小细胞肺癌常转移到脑部。斯坦福大学医学院的一项研究表明，它们通过模仿发育中的神经元和招募周围细胞来保护自己，从而在那里茁壮成长。

　　

斯坦福大学医学院的研究人员进行的一项研究表明，转移到大脑的肺癌细胞通过使被称为星形胶质细胞的脑细胞相信它们是需要保护的婴儿神经元而存活下来。

研究人员发现，癌细胞通过分泌一种在发育中的人类大脑中普遍存在的化学信号来实施它们的诡计。这个信号将星形胶质细胞吸引到肿瘤，并促使它们分泌其他促进癌细胞存活的因子。研究人员认为，阻断该信号可能是减缓或阻止小细胞肺癌脑转移生长的一种方法，小细胞肺癌约占所有肺癌的10%至15%。

星形胶质细胞在维持成人大脑的神经功能和连通性方面起着关键作用。它们在大脑发育过程中也很重要，因为它们促进了发育中的神经元之间的连接。研究人员研究了实验室小鼠、人体组织样本和在实验室培养皿中培养的人类微型大脑(或类器官)，以解剖癌细胞与其“姐姐”星形胶质细胞之间的独特关系，星形胶质细胞徘徊在癌细胞附近，并为它们提供保护因素。

小儿科和遗传学教授Julien Sage博士说:“众所周知，小细胞肺癌具有转移到大脑的能力，并且在通常不利于肿瘤生长的环境中茁壮成长。我们的研究表明，这些癌细胞通过招募星形胶质细胞来保护自己，从而重新编程了大脑微环境。”

Sage是伊莱恩和约翰钱伯斯儿科癌症教授，是该研究的资深作者，该研究于10月2日在线发表在《Nature Cell Biology》上。博士后学者Fangfei Qu博士是该研究的第一作者。

这篇文章探讨了小细胞肺癌（SCLC）脑转移的生长机制。研究表明，SCLC细胞与星形胶质细胞之间的相互作用促进了脑转移的发生。通过小鼠颅内注射和SCLC聚集体与人类皮层类器官的培养组装，研究发现SCLC细胞会招募反应性星形胶质细胞到肿瘤微环境中。这种相互作用导致了类似早期大脑发育过程中神经元和星形胶质细胞的基因表达程序的诱导。机制上，SCLC细胞分泌的脑发育因子Reelin会招募星形胶质细胞到脑转移灶中，这些星形胶质细胞又会分泌神经元存活因子SERPINE1来促进SCLC的生长。因此，SCLC脑转移通过模仿大脑发育过程中的神经元-星形胶质细胞相互作用机制来促进其生长。这项研究为预防和治疗脑转移提供了新的潜在靶标。

侵入大脑

小细胞肺癌特别容易转移到脑部。事实上，他们是如此有才华，以至于大约15%到20%的人在他们的肺部肿瘤首次被诊断出来时，他们的大脑中已经有了癌细胞簇。随着癌症的发展，大约40%到50%的患者会发生脑转移。这个问题如此普遍，临床结果如此可怕，以至于临床医生甚至在发现脑转移瘤之前就建议进行颅脑放疗。

然而，研究小细胞肺癌如何以及为什么与大脑有如此密切的关系一直很困难。脑转移瘤很少进行活组织检查或切除，因为没有证据表明这样做会影响患者的生存，而脑部手术是如此具有侵入性。此外，患有小细胞肺癌的实验室小鼠很少在大脑中发生转移，这可能是由于物种之间微妙的生物学差异。

小细胞肺癌还有另一个显著特征。它们被称为神经内分泌癌，这意味着它们起源于与神经元和激素产生细胞相似的细胞。神经内分泌细胞连接全身的神经系统和内分泌系统，包括肺。Sage和他的同事们想知道，当小细胞肺癌细胞第一次开始渗入大脑时，细胞表面的神经元相关蛋白是否会助其一臂之力。

“我们知道大脑充满了神经元，”Sage说。“也许这就是为什么这些具有某些神经元特征的癌细胞在大脑中很快乐，并被大脑环境所接受。”

Qu和Sage开发了一种方法，将实验室培养的小鼠小细胞肺癌细胞注射到小鼠的大脑中，以激发脑肿瘤的发展。他们发现星形胶质细胞(属于神经胶质细胞家族)聚集在婴儿肿瘤中，并开始大量产生大脑发育过程中至关重要的蛋白质，包括刺激神经生长的因素。

星形胶质细胞过多

他们指出，类似的警报也发生在人类的大脑中:病理学教授和论文合著者Christina Kong医学博士分享了死于转移性小细胞肺癌的人的脑组织样本，这些样本在肿瘤内部的保护性星形胶质细胞比黑色素瘤、乳腺癌和另一种称为腺癌的肺癌的转移细胞要多得多。

Qu与儿科助理教授和合著者Anca Pasca医学博士合作，将小细胞肺癌、肺腺癌或乳腺癌细胞的聚集体与所谓的皮质类器官融合在一起。皮质类器官是在实验室培养皿中生长的脑细胞团块，包括神经元和星形胶质细胞，开始模仿人类皮层的组织和连接。在10天内，保护性星形胶质细胞浸润到小细胞肺癌假性肿瘤中比浸润到腺癌或乳腺癌中要多得多。

Sage说:“这表明星形胶质细胞积极地向小细胞肺癌细胞移动，而不是简单地被生长的肿瘤吞噬。然而，更令人兴奋的是，这些类器官，或迷你大脑，真实地模拟了人类大脑的发育。所以，我们不再依赖于鼠标模型。这是研究脑转移的完美系统。”

进一步的研究表明，小细胞肺癌细胞通过分泌一种名为Reelin的蛋白质来召唤保护性星形胶质细胞，这种蛋白质在大脑发育过程中介导神经元和胶质细胞的迁移。将触发Reelin表达的小鼠乳腺癌细胞注射到大脑中，可以显著增加小鼠肿瘤中星形胶质细胞的数量，并且与注射低Reelin表达细胞的对照动物相比，肿瘤更大。

Sage认为，癌细胞明显依赖于发育中的大脑的化学信号和反应，这可能为未来治疗方法的发展提供线索。

Sage说:“其中一些信号在成人大脑中可能不那么相关或表达程度不高。因此，也许它们仍然可以在不伤害正常大脑的情况下减缓或防止脑转移。这可能是治疗的重要机会之窗。”