微生物所研究团队在靶向KRAS突变的TCR-T免疫疗法及TCR识别机制方面取得进展

　　

　　近日，中国科学院微生物研究所高福研究团队和谭曙光研究团队在Nature Communications杂志发表论文（KRAS G12V neoantigen specific T cell receptor for adoptive T cell therapy against tumors），鉴定了靶向KRAS-G12V突变的特异性T细胞受体(TCR)并阐明了其识别机制，开展了TCR工程化T细胞（TCR-T）细胞抗肿瘤活性研究，为KRAS突变肿瘤的免疫治疗药物开发奠定了重要基础。 目前该项目正在与临床医院合作开展研究者发起的探索性临床研究（IIT）。 

　　KRAS突变被广泛认为是实体肿瘤治疗最有前景的靶点之一，但由于其缺乏有效药物作用位点，一直以来被称为“不可成药靶点”。近年来，靶向KRAS-G12C的小分子药物研发取得重要进展，然而针对KRAS其他高频突变类型的药物开发目前仍面临较大困难。 

　　

               

　　团队筛选了两个HLA-A*11:01限制性KRAS-G12V突变新抗原特异性的TCR，并命名为1-2C和3-2E TCR，实验表明这些TCR能够特异性识别KRAS-G12V突变，还发现其对肿瘤细胞能够产生特异性细胞因子分泌和细胞毒性杀伤作用，而且这两个TCR对人基因组同源多肽无交叉反应性，表明其对KRAS-G12V识别的高特异性及较低的交叉反应风险。 

　　研究人员通过小鼠肿瘤模型对1-2C TCR-T细胞的肿瘤抑制活性进行了系统评价。通过不同剂量1-2C TCR-T细胞对PANC-1胰腺癌模型的抑瘤活性评价，发现中、高剂量TCR-T细胞具有显著的肿瘤抑制活性。进一步在SW620结直肠癌模型中的评价，发现1-2C TCR-T细胞与PD-1抗体联用具有显著的协同肿瘤抑制活性，且观察到其在体内能够保持长效的肿瘤抑制活性。 

　

       

　　研究还进一步解析了TCR和KRAS-G12V突变多肽/HLA-A*11:01复合物结构，对其识别机制进行了系统分析。研究发现KRAS-G12V突变的9肽和10肽呈现显著不同的构象，KRAS-G12V突变多肽与野生型多肽呈现显著不同的构象，TCR对G12V突变体的特异性识别不仅取决于与野生型多肽的不同构象，也取决于其CDR3区与G12V突变氨基酸的直接相互作用。 

　　中国科学院大学存济医学院博士生卢丹、蒋敏及广西医科大学联培生陈缘为论文的共同第一作者。中国科学院微生物研究所高福研究员和谭曙光项目研究员为本文的共同通讯作者。研究得到了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金委优秀青年基金项目和中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划的支持。 

    原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-42010-1