上海交大韩泽广课题组发现IRTKS促进肿瘤转移的新机制

1IRTKS是韩泽广课题组发现的新型促癌分子，与肿瘤转移有关，但内在机制不清楚。近期，韩泽广课题组观察了IRTKS对组蛋白修饰以及相关分子的影响，发现较高的IRTKS水平通过促进组蛋白甲基转移酶SETDB1的积累

　　

IRTKS是韩泽广课题组发现的新型促癌分子，与肿瘤转移有关，但内在机制不清楚。近期，韩泽广课题组观察了IRTKS对组蛋白修饰以及相关分子的影响，发现较高的IRTKS水平通过促进组蛋白甲基转移酶SETDB1的积累，特异性地增加组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化（H3K9me3），导致下游基因表达减弱。进一步研究发现，IRTKS可募集去泛素酶OTUD4来去除SETDB1的K182/K150位点上Lys48连接的多泛素化，阻断了SETDB1通过泛素-蛋白酶体途径的降解，从而提高了SETDB1水平。这种增强的IRTKS–OTUD4–SETDB1–H3K9me3调节轴导致染色质可接近性普遍降低，从而抑制编码E-钙粘蛋白的基因CDH1的转录，而E-钙粘蛋白是维持上皮细胞表型所必需的关键分子，E-钙粘蛋白的降低导致上皮细胞向间充质细胞转化（EMT）和恶性细胞转移。课题组还在临床肿瘤样本上进行检测，表明IRTKS水平升高与SETDB1水平相关，与生存时间较短有关。

相关研究结果以标题为Cooperation between IRTKS and deubiquitinase OTUD4 enhances the SETDB1-mediated H3K9 trimethylation that promotes tumor metastasis via suppressing E-cadherin expression文章发表在国际知名杂志Cancer Letters上。该研究揭示了IRTKS促进肿瘤进展的新机制，尤其通过去泛素酶OTUD4调节已知治疗靶点SETDB1的活性和稳定性的机制，可能为肿瘤治疗提供潜在治疗新靶标和新策略。

该项目得到了国家自然基金和上海交通大学科技创新基金的支持，助理研究员崔晓芳和博士生尚雪莹为本文第一作者，韩泽广教授为本文通讯作者。该研究也得到了洛克菲勒大学的 Robert G. Roeder教授和唐展云博士的关键技术支持以及万兵兵研究员的具体指导。

全文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383523003555