大脑中的真菌感染会产生类似阿尔茨海默病的变化

　　

以往的研究表明，真菌与阿尔茨海默病等慢性神经退行性疾病有关，至于这些常见微生物如何参与这些疾病的发展，人们的了解还很有限。

贝勒医学院等机构的研究人员通过动物模型发现了白色念珠菌如何进入大脑，如何激活脑细胞中两种不同的真菌清除机制，以及如何产生类似β-淀粉样蛋白（Aβ）的肽段，这是淀粉样前体蛋白（APP）裂解后释放的有毒蛋白片段，被认为是阿尔茨海默病进展的核心。

这篇题为“Toll-like receptor 4 and CD11b expressed on microglia coordinate eradication of Candida albicans cerebral mycosis”的论文于10月10日发表在《Cell Reports》杂志上。

共同通讯作者、贝勒医学院医学系教授David Corry博士表示：“我们的实验室有多年研究真菌的经验。2019年，我们报道了白色念珠菌确实会进入大脑，并在大脑中会产生与阿尔茨海默病非常相似的变化。目前的研究扩展了这项工作，以了解其分子机制。”

第一作者、Corry实验室中的博士后科学家Yifan Wu博士称：“我们的第一个问题是，白色念珠菌是如何进入大脑的？我们发现白色念珠菌会产生一种叫做分泌型天冬氨酸蛋白酶（Saps）的酶，这种酶会破坏血脑屏障，让真菌进入大脑，并造成脑损伤。” 

接下来，研究人员开始思考，大脑如何有效地清除真菌？Corry及其同事之前已经证明，健康小鼠大脑中的白色念珠菌感染在10天后就会完全消失。在这项新的研究中，他们报告说，这要归功于真菌在小胶质细胞中触发的两种机制。

“真菌用来破坏血脑屏障的酶Saps也会将淀粉样前体蛋白分解成类似Aβ的肽段，”Wu说。“这些肽通过细胞表面受体TLR4（Toll样受体4）激活小胶质细胞，从而降低大脑中的真菌负荷，但不能彻底清除感染。”

同时，白色念珠菌还产生了一种名为念珠菌素（candidalysin）的蛋白质，这种蛋白质也通过另一种受体CD11b与小胶质细胞结合。“念珠菌素介导的小胶质细胞激活对清除大脑中的念珠菌是必不可少的。如果我们阻断了这一途径，则不能有效清除真菌，”Wu补充说。

“这项工作有望为阿尔茨海默病的进展提供了一块重要的新拼图，” Corry博士说。“目前对这种疾病的解释是，这主要是由于大脑中有毒的Aβ肽段积累导致神经变性。主流观点认为，这些肽是内源产生的，我们大脑中的蛋白酶会分解淀粉样前体蛋白，产生有毒的Aβ肽段。”

在新研究中，研究人员表明Aβ肽段也可以从另一个来源产生——白色念珠菌。这种常见的真菌在阿尔茨海默病及其他慢性神经退行性疾病患者的大脑中被检测到，它有自己的一套蛋白酶，可以产生与大脑内源性产生的Aβ肽段相同的肽段。

“我们认为，多种神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病、帕金森病和其他疾病）所特有的大脑Aβ肽段可能是由大脑和白色念珠菌共同产生的，”Corry博士说。“动物模型中的这些发现支持开展进一步的研究，以评估白色念珠菌在人类阿尔茨海默病进展中的作用，这也许会带来新的治疗策略。”