用于测试癌症免疫疗法的小鼠模型

用于测试癌症免疫疗法的小鼠模型有哪些，各有什么特点？来看看介绍

从科学上讲，在人类中测试癌症免疫疗法的“次佳”选择是使用为此目的设计的动物模型系统。动物模型对于了解更多关于肿瘤发生、转移和治疗效果的信息很重要。今天使用的模型旨在尽可能忠实地在非人类动物体内重建肿瘤微环境。这样的任务很复杂，一些模型试图同时模拟人类肿瘤和人类免疫系统。小鼠模型是在将免疫疗法用于人体临床试验之前评估其疗效和安全性的重要工具。以下是目前有助于推进癌症免疫疗法的小鼠模型类型。

小鼠模型的种类
有几种类型的小鼠模型用于癌症研究和评估潜在免疫疗法的功效。一种是同源肿瘤模型，因为具有可重复性而被广泛使用，并且通过将小鼠来源的肿瘤细胞系注射到小鼠体内相对容易操作。它有助于快速测试免疫疗法，但必须考虑到与人类的差异。基因工程小鼠模型也被广泛使用。然而，两者都有一个缺点，即它们完全基于小鼠，缺乏人类肿瘤或免疫成分，因此在评估癌症治疗的疗效和毒性时作用有限。在患者来源的异种移植 (PDX) 模型中，患者来源的肿瘤被植入免疫功能低下的小鼠体内，以克服这些限制。

人源化小鼠模型
相比之下，人源化小鼠模型——经过改造以包含人类免疫系统元素的小鼠——部分克服了这一点，而且它们经过改造的免疫系统可以对人类植入的肿瘤做出反应。“人源化小鼠可以植入人类肿瘤细胞，从而可以研究人类肿瘤细胞、微环境和人类免疫系统之间发生的相互作用，”Bronson 说。“这些模型更加复杂，可用于测试针对人类免疫细胞的免疫疗法。”

杰克逊实验室 (JAX) 的高级科学家 Jiwon Yang 指出，这一点的实用性至关重要，因为癌症临床试验的失败率约为 97%。“造成这种高失败率的原因有很多，其中之一是使用错误的临床前动物模型来测试候选药物的疗效和毒性，”她说。“在最能代表人类免疫系统的模型中测试癌症免疫疗法候选者以准确评估潜在毒性和疗效非常重要。”

改进的小鼠模型对于开发更好的疗法至关重要，因为尽管试验失败率很高，但免疫疗法是我们对抗某些类型癌症的最佳武器之一。人源化小鼠模型是使用免疫缺陷宿主品系构建的——常见的包括 NOD、SCID 和 NSG 小鼠——然后植入人类免疫细胞。“在检查免疫疗法时，免疫系统成分至关重要，因为这些疗法针对导致抗肿瘤免疫反应的免疫系统方面，”Charles River Laboratories RMS 科学产品经理 Steven Bronson 说。人类免疫细胞移植物的两种常见来源是造血干细胞 (HSC) 或外周血单核细胞 (PBMC)。

使用这些不同方法创建的模型具有明显的优势和劣势。创建 PBMC 模型相对快速和容易。“PBMC 模型的最大优势在于它允许我们创建代表每个个体的人源化小鼠，因为小鼠将拥有 PBMC 供体的免疫细胞，”Yang 说。“然而，PBMC 模型通常会导致人体免疫系统的部分重建，并发展为急性移植物抗宿主病 (GvHD)。” JAX 正在开发新型 NSG 小鼠，其增强了人类 B、NK 和骨髓细胞的重建，以及延迟的 GvHD。相比之下，HSC 模型缺乏 GvHD 并显示出出色的人类免疫细胞植入，但需要更长的时间才能建立（长达 8-12 周）；此外，植入成功取决于 HSC 捐赠者。

开发免疫疗法
小鼠模型是正在进行的免疫疗法研究的重要工具，包括单克隆抗体、双特异性抗体、免疫系统调节剂、免疫检查点抑制剂和 CAR-T 细胞。JAX 使用 PBMC 人源化小鼠模型来研究安全性和有效性。作为一种有价值的临床前工具，具有多个 PBMC 供体的 PBMC 小鼠模型可以在为普通人群开发抗癌药物时更好地为药物研究人员提供信息，例如在寻找最大限度提高疗效同时最大限度地降低毒性的剂量时。“使用 PBMC 人源化小鼠模型的美妙之处在于该模型显示了供体的可变性，”Yang 说。在临床中，个体患者对免疫疗法的反应不同——例如，疗效水平和主要副作用不同。

PBMC 小鼠模型也可能被证明是筛选患者进行通用 CAR-T (uCAR-T) 细胞疗法的有用工具。“可以在具有多个供体的 PBMC 人源化小鼠模型中测试多个 uCAR-T 供体，以评估 uCAR-T 细胞的功效、毒性和扩增，”Yang 说。“从那里，科学家们将能够选择最好的 uCAR-T 候选者，它显示出总体上的巨大疗效和最小的毒性。”

人源化小鼠模型对于评估免疫检查点抑制剂药物的疗效非常重要。这些工具包括表达人类免疫检查点目标（例如 PD1）的人源化小鼠模型，或人类免疫系统（HIS）重建小鼠模型“其中严重联合免疫缺陷（SCID）小鼠用功能性 PBMC 重建，一类免疫细胞包括淋巴细胞（T、B 和 NK 细胞）、单核细胞和树突状细胞，”赛业生物(Cyagen Biomodels) 研发总监 Shawn Zhou 说。

癌症免疫治疗研究的创新继续使用最先进的免疫缺陷小鼠模型。由于一系列特征，包括缺乏成熟的 T、B 和 NK 免疫细胞，以及功能失调的巨噬细胞和树突细胞，较新的模型，如赛业生物（ Cyagen） 的 C-NKG 小鼠特别有利于免疫治疗。表达免疫系统增强细胞因子的免疫缺陷小鼠模型有望成为评估癌症免疫疗法的工具。“例如，人IL2转基因C-NKG小鼠可用于肿瘤浸润淋巴细胞治疗疗效评价，人IL15转基因C-NKG小鼠可用于CAR-NK治疗疗效评价，”周说。

赛业生物在 NOC-Scid背景菌株上开发了严重免疫缺陷 C-NKG 小鼠模型，以敲除 Il2rg 基因。C-NKG 小鼠比 NOD SCID 小鼠（胸腺淋巴瘤发病率更高）的寿命更长，并且更有可能在人体组织移植后存活下来。“C-NKG 模型与移植的 HSC、PBMC、PDX、CDX 或成体干细胞和组织兼容，”Zhou 说。与 NOD SCID 小鼠相比，C-NKG 小鼠还允许植入更高比例的人体组织。

个性化医疗
人性化小鼠模型有望用于定制癌症治疗。“在临床上，不难想象一个个性化医疗的未来时代，在这个时代，患者的肿瘤被植入用个体患者细胞人源化的小鼠中，以确定对该患者的最佳治疗干预，”Bronson 说。事实上，Yang 指出，在为癌症患者确定最佳免疫疗法时，代表 PBMC 供体的每个 PBMC 小鼠模型都具有巨大的潜力。“这种小鼠模型平台有可能用作筛选工具，以查看哪些人将从某些免疫疗法中受益并计算风险收益比，”Yang 说。“如果预计某人会表现出高毒性而没有疗效，医生可以寻找替代疗法。