我国学者在原发性膜性肾病发病机制方面的研究取得新进展

　　

图 通过实验及检测，共同确定10条肽段为PLA2R在膜性肾病中的T细胞抗原表位

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81870486、82070732、82090021）资助下，北京大学第一医院崔昭教授团队在原发性膜性肾病的发病机制研究方面取得新进展。研究成果以“测绘原发性膜性肾病的M型跨膜磷脂酶A2受体的T细胞抗原表位图谱（Mapping the T cell epitopes of the M-type transmembrane phospholipase A2 receptor in primary membranous nephropathy）”为题，2022年12月19日在线发表于《肾脏·国际》（Kidney International）杂志，论文链接：https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(22)01039-0/fulltext。

　　膜性肾病是成人肾病综合征最常见的病理类型，表现为蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和水肿。即使接受免疫抑制剂治疗，仍有20%～40%患者持续大量蛋白尿，在10年内进展至尿毒症。探索该病发病机制、寻找治疗新靶点，是肾脏领域亟需解决的临床需求。膜性肾病是肾脏特异性的自身免疫疾病，主要靶抗原是足细胞膜上的磷脂酶受体（PLA2R）。抗体与抗原结合后激活补体，导致足细胞损伤，破坏肾小球滤过屏障，引起蛋白尿等临床表现。PLA2R的T细胞抗原表位尚不清楚。本研究设计合成了一组相互重叠的线性肽段，包含了PLA2R的10个结构域和全长1378个氨基酸。首先检测了膜性肾病的易感HLA分子DRB1*1501和DRB1*0301，发现17条肽段能够与两种易感HLA分子均呈高亲和力结合。使用这17条肽段对膜性肾病患者的PBMC进行体外刺激，发现10条肽段能够刺激患者的CD4+ T细胞出现显著的增殖反应。增殖的T细胞分泌多种促炎性细胞因子，能够辅助自身反应性B细胞活化，产生自身抗体，启动膜性肾病的发生（图）。通过HLA递呈、T细胞增殖、T细胞效应三方面研究，最终确定了PLA2R上的10条肽段为膜性肾病的T细胞抗原表位。该研究阐明了膜性肾病主要靶抗原PLA2R的精细T细胞抗原表位，为深入理解该病的细胞免疫紊乱发生机制，进而研究新型治疗方法，提供了重要的依据。