Cell子刊公布Inmazeb的结构和功能，这是FDA批准的第一种治疗埃博拉病毒感染的药物

拉霍亚免疫研究所(LJI)的科学家们发现了首个FDA批准的治疗埃博拉病毒的药物的结构和功能。在一项新的研究中，研究人员展示了这种疗法中使用的三种抗体的高分辨率3D结构，因为它们与埃博拉病毒糖蛋白(启动埃博拉病毒感染的病毒蛋白)结合。

　　

   

   

图片:这项新研究显示了Inmazeb (REGN-EB3)中使用的三种抗体(浅蓝色、深蓝色和黄色)如何与埃博拉病毒糖蛋白(灰色)的不同区域结合以对抗感染。图片来源:Ethan MacKenzie (Phospho Biomedical Animation)    

资料来源:Ethan MacKenzie (Phospho Biomedical Animation)

Inmazeb (REGN-EB3)由Regeneron公司开发，是一种针对埃博拉病毒糖蛋白的三抗体鸡尾酒。该药物于2020年10月首次获批临床使用，但其确切的作用机制尚不清楚。

在最新一期《细胞宿主与微生物》的封面故事中，LJI的研究人员展示了三种抗体与埃博拉病毒糖蛋白(启动埃博拉病毒感染的病毒蛋白)结合时的高分辨率3D结构。该模型揭示了有关药物和病毒的新信息，以及它们之间的相互作用如何对抗感染并防止未来的病毒突变。

“在此之前，我们对药物的作用有一个大致的了解，但我们不知道具体是如何起作用的，”该研究的资深作者、LJI总裁兼首席执行官Erica Ollmann sapphire博士说。“我们现在知道抗体粘附在哪些特定的氨基酸上，以及它们的结合如何影响病毒糖蛋白。”

这项新研究还显示了Inmazeb在治疗其他种类的埃博拉病毒方面的潜力。

抗体鸡尾酒是如何起作用的  

在3.1埃的三维结构，是最高分辨率的埃博拉病毒表面蛋白图像使用不对称重建。研究人员通过一种称为低温电子显微镜(cryo-EM)的成像技术实现了这种详细的视图。

“这就像获取蛋白质的面部照片，”第一作者Vamseedhar Rayaprolu博士说，他现在在太平洋西北中心的Cryo-EM工作。“我们从不同角度拍摄冻结的复合体，然后将它们拼接在一起，得到一个3D模型。”

多亏了这些图像，LJI团队不仅立即发现了这种药物，还发现了埃博拉病毒本身。虽然埃博拉糖蛋白的整体结构已经为人所知有一段时间了，但有一个区域还没有被有效地建模——蛋白质聚糖帽上的β17-β18环。

Rayaprolu说:“这部分通常太松软，无法成像，但当抗体与病毒结合时，它们将环锁定在适当的位置，我们最终能够捕捉到它的位置和结构。”

该团队随后证实，该药物的三种抗体在不同的、不重叠的位置与糖蛋白结合，通过最小化冗余来最大化其有效性。

Atoltivimab (REGN3470)是结合β17-β18环的特异性抗体。当结合时，这种抗体可以作为一个信号来吸引免疫系统，通过效应功能标记被感染的细胞被杀死。

第二种抗体，称为odesivimab (REGN3471)，与糖蛋白受体结合位点上的氨基酸结合，防止病毒自身附着在人类细胞上。

第三种抗体，称为maftivimab (REGN3479)，结合并扭曲糖蛋白的内部融合环，病毒需要它将自己驱动到细胞中。研究人员还发现证据表明，maftivimab可能在未来治疗其他类型的埃博拉病毒中有价值。

对抗不止一种病毒  

研究合作者说:“就像SARS-CoV-2一样，埃博拉病毒随着时间的推移发生了变化，变得与原始病毒不同。作者指出，埃博拉病毒并不是更大的丝状病毒家族中唯一危险的成员。该科包括密切相关的埃博拉病毒种类，如苏丹埃博拉病毒和马尔堡病毒。

通过Davey实验室和Regeneron的研究合作者领导的一系列逃逸研究，研究小组发现Inmazeb可以潜在地预防埃博拉病毒属丝状病毒中的几种病毒。

关键似乎是maftivimab抗体。Maftivimab的靶标是病毒糖蛋白的内部融合环，在这些埃博拉病毒中是保守的。这意味着即使病毒的其他部分随着时间的推移发生了突变，循环结构也没有显著变化。

Davey说:“我们发现，一般来说，Inmazeb中的抗体可以有效对抗更密切相关的病毒。”“但对于亲缘关系较远的物种，如马尔堡病毒，需要做更多的工作来设计一种新的抗体鸡尾酒。”

Inmazeb也能对抗新的埃博拉病毒变种吗?研究人员发现，在这三种抗体都存在的情况下，埃博拉病毒必须经历十轮复制和多次突变才能部分逃脱药物的影响。相比之下，单独使用任何一种抗体只会导致在一到两个传代内逃脱突变。

这一发现表明Inmazeb可以提供对变异的持久免疫。新的发现也可能指导开发更广泛或更有效地针对糖蛋白的新型抗体药物。

Rayaprolu说:“我们现在了解了不同抗体着陆点的微妙变化是如何影响功能的。”“这告诉我们有效免疫反应之间的差异。”

sapphire补充说:“确切地知道药物与病毒接触的位置有助于我们预测它是否仍可能对新的病毒变体有效。”“这些方法和我们研究合作者的见解将是下一代疫苗开发不可或缺的一部分。”

文章标题

Structure of the Inmazeb cocktail and resistance to Ebola virus escape