PNAS：科学家可能发现了人类大脑皮层面积大的原因

研究人员发现了一种突变，这种突变导致人类大脑褶皱的大脑皮层过度折叠，从而导致认知功能下降。

　　

人类大脑的外层或大脑皮层，以其独特的脑回和脑沟(那些独特的脊和沟)为特征，控制着从意识到语言到情绪控制的认知和执行功能。大脑皮层由100多亿个细胞和100多亿个连接组成，一层灰质只有5毫米厚——比四分之三的堆叠要少一点。

大多数大脑较大的动物都表现出皮层折叠，这使得很大面积的大脑皮层组织在头骨的范围内被压实。皮层折叠越多，物种的认知功能就越先进和复杂。低等物种，如小鼠和大鼠的大脑更小，表面光滑;象、鼠海豚和猿等高级物种的大脑皮层显示出不同程度的旋转或折叠。人类的大脑中有最多的皱纹，这被认为是高级进化的标志。

然而，对一些人来说，大脑皮层过度折叠与更高的认知能力无关，相反，与神经发育迟缓、智力障碍和癫痫发作有关。控制这种折叠的基因大多是未知的。

加州大学圣地亚哥医学院和雷迪儿童基因组医学研究所的研究人员在2023年1月16日的《PNAS》上撰文，描述了加深对人类脑回化理解的新发现。

在资深研究作者Joseph Gleeson博士带领下，一个名为神经遗传学联盟的国际研究人员联盟在10年的时间里对近10,000个患有儿童脑部疾病的家庭进行了基因组分析，以寻找新的疾病原因。

Gleeson说:“在我们的队列中，我们发现了四个患有多小脑回症的家庭，这意味着太多的脑回过于密集。直到最近，大多数治疗这种疾病的医院都没有检测基因原因。该联盟能够一起分析这四个家庭，这有助于我们发现这种情况的原因。”

具体来说，所有四个家族都显示了一种名为跨膜蛋白161B (TMEM161B)的基因突变，该基因在细胞表面产生一种以前功能未知的蛋白质。

“一旦我们确定TMEM161B是原因，我们就开始了解过度折叠是如何发生的，”Gleeson实验室博士后、第一作者WANG Lu博士说。“我们发现这种蛋白质控制着细胞骨架和极性，而这些控制着折叠。”

研究人员利用从患者皮肤样本中提取的干细胞和经过工程改造的小鼠，发现了胚胎发生早期神经细胞相互作用的缺陷。

“我们发现该基因对于神经细胞之间相互作用所需的细胞骨架变化是必要的，也是充分的，”Wang说。“有趣的是，这种基因在进化过程中首次出现在海绵中，海绵甚至没有大脑，所以很明显这种蛋白质肯定有其他功能。在这里，我们发现了它在调节人脑褶皱数量方面的关键作用。”

该研究的作者强调，基因发现研究很重要，因为它们精确地指出了人类疾病的原因，但这些发现可能需要很多年才能演变成新的治疗方法。

Gleeson说:“我们希望医生和科学家能够扩展我们的结果，以改善对脑部疾病患者的诊断和护理。”

Lu Wang, Caleb Heffner, Keng loi Vong, Chelsea Barrows, Yoo-Jin Ha, Sangmoon Lee, Pablo Lara-Gonzalez, Ishani Jhamb, Dennis Van Der Meer, Robert Loughnan, Nadine Parker, David Sievert, Swapnil Mittal, Mahmoud Y. Issa, Ole A. Andreassen, Anders Dale, William B. Dobyns, Maha S. Zaki, Stephen A. Murray, Joseph G. Gleeson. TMEM161B modulates radial glial scaffolding in neocortical development. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023; 120 (4)