衰老过程中内源性逆转录病毒的复活强化老化

　　

 

图 内源性古病毒复活驱动衰老的机制及干预策略

　　在国家自然科学基金项目（批准号：81921006、82125011、92149301、92168201、91949209、92049116）等资助下，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员与中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员团队合作在衰老机制与干预研究方面取得进展。研究成果以“衰老过程中内源性逆转录病毒的复活强化老化（Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence）”为题，于2023年1月6日在线发表于《细胞》（Cell）杂志。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.017。

　　在人类演化史上，病毒与人类协同进化。其中，内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）元件是数百万年前远古逆转录病毒入侵整合到人类基因组的遗迹，占据人类基因组序列的8%左右。在胚胎发育后期，由于表观遗传等因素影响，基因组中的ERV元件通常处于沉默抑制状态。衰老是人类慢性疾病的最大危险因素，细胞衰老是机体衰老及各种衰老相关疾病发生发展的重要诱因。但是在衰老过程中，这些沉睡在人类基因组中的ERV元件能否逃脱宿主的监视而被再度唤醒还未可知。如果能够被唤醒，ERV元件在衰老中的作用及其机制是什么？能否以ERV为靶点提供评估和干预衰老相关疾病的新策略？这些关键科学问题亟待解决。

　　该团队基于自主建立的系统衰老研究体系，综合运用多维表观基因组、转录靶向操控、单分子成像、病毒学、免疫学、化学生物学和分子病理学等交叉技术，揭示了ERV元件的表观活化促进其转录、翻译和包装成病毒样颗粒的过程。一方面，衰老细胞中ERV的反转录产物通过激活cGAS-STING天然免疫通路诱发细胞衰老和炎症；另一方面，衰老细胞释放的ERV病毒颗粒可通过旁分泌或体液介导的方式在细胞、组织乃至器官间有效传递并放大衰老信号，促使年轻细胞老化。进一步，通过对ERV潜伏、复活、细胞间传递等不同生命周期环节的靶向干预，研究人员提出了有效抑制ERV复活及传染的多种策略，包括基于靶向ERV调控元件的CRISPR基因沉默体系、靶向逆转录酶的小分子药物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗体等技术，阻断ERV的转录、反转录、病毒级联感染等过程，进而延缓细胞、组织乃至系统的衰老（图）。

　　该研究系统揭示了衰老诱导的内源性逆转录病毒复活（aging-induced resurrection of endogenous retrovirus, AIR-ERV）可以作为细胞、器官乃至机体衰老的发生原因及标志物，为衰老相关疾病的评估及干预提供了思路。