一万年来免疫系统的进化

　　

   

   

     

巴斯德研究所(Institut Pasteur)、Université Paris Cité、法国国家科学研究中心(CNRS)和Collège de France的科学家利用古基因组学追踪了1万年的人类免疫系统进化。他们分析了过去一万年生活在欧洲的2800多人的基因组。他们能够确定大多数有利于抵御病原体的突变频率增加的时间是在4500年前的青铜时代之后。科学家们还观察到，在过去的10000年里，具有更高患炎症性疾病风险的突变变得越来越频繁。这些关于自然选择对免疫基因影响的启发性结果发表在2023年1月13日的Cell Genomics。  

20世纪50年代，遗传学家J.B.S. Haldane将导致非洲常见的红细胞异常的突变的维持或持续归因于这些异常提供了对抗疟疾的保护。疟疾是一种地方性感染，夺走了数百万人的生命。这一理论表明，病原体是人类面临的最强选择压力之一。随后的几项群体遗传学研究证实了这一理论。但主要问题仍然存在，特别是关于病原体对人类群体施加的选择性压力最强的特定时期及其对当前发生炎症或自身免疫疾病风险的影响。

为了解决这些问题，巴斯德研究所、Université Paris Cité、法国国家科学研究中心和Collège de France的科学家与Imagine研究所和洛克菲勒大学(美国)合作，采用了一种基于古基因组学的方法。这门学科从化石遗骸中研究DNA，导致了关于人类和人类疾病的历史和进化的重大发现，正如决定将2022年诺贝尔生理学或医学奖授予古遗传学家Svante Pääbo所示。这项由巴斯德研究所领导的研究分析了过去一万年里生活在欧洲的2800多个人的基因组变异，这一时期涵盖了新石器时代、青铜时代、铁器时代、中世纪和现在。

通过重新构建数十万个基因突变随时间的演变，科学家们最初确定了在欧洲频率迅速增加的突变，这表明它们是有利的。这些在“积极的”自然选择下进化的突变主要位于与先天免疫反应有关的功能丰富的89个基因中，特别是免疫应答基因，负责抗病毒活性的OAS基因和负责ABO血型系统的基因。令人惊讶的是，这些积极的选择事件，证明了对致病环境的基因适应，大多数都是最近开始的，从青铜时代开始，大约4500年前。科学家们将这种适应的“加速”解释为这一时期人类人口的增长和/或青铜时代病原体施加的强大选择压力，这可能与鼠疫等严重传染病的传播有关。

与此同时，科学家们也观察了相反的情况，换句话说，突变的频率在过去一万年中显著下降。这些突变可能受到“消极的”选择的影响，因为它们增加了患病的风险。他们再次指出，这些选拔事件主要始于青铜时代。许多这些不利的突变也位于与先天免疫反应相关的基因，如TYK2，LPB，TLR3 和IL23R，并已在实验研究中证实，在传染病风险方面具有有害影响。研究结果强调了在传染病遗传易感性研究中采用进化方法的价值。

最后，科学家们探索了这样一种理论:过去病原体的选择使具有抵抗传染病能力的等位基因具有优势，但反过来，这些等位基因增加了当前自身免疫性疾病或炎症性疾病的风险。他们研究了已知的几千个突变，首先是增加对结核病、肝炎、艾滋病毒或COVID-19的易感性，其次是类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮或炎症性肠病的易感性。通过观察这些突变随时间的演变，他们观察到那些与炎症性疾病(包括克罗恩病)风险增加相关的突变在过去1万年中变得更加频繁，而与感染疾病风险相关的突变频率则下降了。“这些结果表明，自新石器时代以来，欧洲人患炎症性疾病的风险有所增加，这是因为突变的积极选择提高了对传染病的抵抗力，”该研究主任兼人类进化遗传学部门(巴斯德研究所/法国科学研究中心进化基因组学建模和健康部门/Université Paris Cité)负责人Lluis Quintana-Murci解释说。

这项研究利用了古基因组学的巨大潜力，结果表明，在过去的一万年里，自然选择已经瞄准了欧洲的人类免疫基因，特别是自青铜时代开始以来，并导致了当今传染病和炎症性疾病风险方面的差异。

Genetic adaptation to pathogens and increased risk of inflammatory disorders in post-Neolithic Europe