与唇腭裂直接相关的基因

由爱荷华大学领导的研究人员发现了三种与唇裂或腭裂直接相关的基因。在美国，每1600个出生的婴儿中就有一个会出现面部变形。研究小组在非洲爪蛙和斑马鱼两个物种的实验中证实了这些基因的直接作用。研究结果发表在《美国人类遗传学杂志》上。

　　

   

   

John Manak

研究人员正在发现更多与唇腭裂直接相关的基因。

在一项新的研究中，爱荷华大学领导的一个研究小组确定了三种基因被删除后会导致唇腭裂，根据美国疾病控制和预防中心的数据，在美国出生的婴儿中，每1600个婴儿中就有一个会发生面部变形。

研究小组通过对1000多名唇腭裂患者的基因组进行高分辨率搜索，确定了这些基因，这是爱荷华州长期参与全球唇腭裂或腭裂疾病研究的结果。

唇裂和腭裂是婴儿在怀孕期间嘴唇或嘴巴没有正常形成时出现的出生缺陷。患有唇腭裂的儿童通常在进食和说话清楚方面存在问题，还可能会发生耳部感染。

在患有这种疾病的患者中，研究人员发现基因组中有一小部分被删除或复制，称为拷贝数变异。在被删除的部分中，研究人员寻找了即使在患有这种疾病的人身上也很罕见的基因。这一点很重要，因为通过寻找在患有这种疾病的人身上很罕见的基因丢失——在其他人身上甚至更罕见或不存在——这意味着这些丢失应该在分裂中起核心作用，而不仅仅是导致这种疾病。

研究人员随后通过降低非洲爪蛙和斑马鱼这两个物种的基因功能，证实了这些基因与唇腭裂的直接联系。当目标基因功能降低时，每个物种都出现了分裂的迹象。

“我们已经在脊椎动物实验中发现并验证了与这种疾病直接相关的三个基因，”爱荷华大学生物系教授、该研究的通讯作者约翰·马纳克(John Manak)说。“我们还需要很长时间才能在人类身上采取行动，但现在我们已经添加了几个驱动这种疾病的关键基因。最终，如果你知道唇腭裂背后的基因，以及如何构建面部的逐步过程，那么你可能会知道如何干预来预防缺陷。”

引起大多数婴儿唇腭裂的原因尚不清楚，但被认为是由基因变化或外部因素引起的。

研究人员分析了美国和菲律宾唇裂患者的DNA。庞大的患者群体由爱荷华州斯特德家庭儿科教授杰弗里·默里(Jeffrey Murray)提供;Sandra Daack-Hirsch，护理学院教授;以及其他许多人，他们多年来一直前往菲律宾，招募唇腭裂患者及其家人，收集该疾病的样本和信息，这是“微笑行动”(Operation Smile)赞助的手术任务的一部分。

Murray说:“慷慨地参加这项研究的家庭希望这项工作有一天能改善唇腭裂的预防或治疗，而这项工作是朝着这个方向迈出的里程碑式的一步。”

从这些患者的DNA中，Manak使用了一种称为比较基因组杂交的技术，在患有这种疾病的患者中寻找被删除的DNA片段，并与没有出现裂缝的对照组进行比较。在此基础上，他试图找到在分裂组中非常罕见的缺失基因，在接受调查的1102名患者中，只有不到1%的人拥有这些基因。

Manak是爱荷华州斯特德家庭儿科和跨学科遗传学研究生项目的成员，他说:“我想确定那些导致这种疾病的极其罕见的突变，因为有害的突变在人群中频率降低了。换句话说，拷贝数丢失，你所需要的只是基因缺失，你就会患上这种疾病。这很令人兴奋，因为它定义了分裂途径中一些真正关键的基因。当然，在我们对结果完全有信心之前，我们还需要验证我们的候选基因是否真的在面部表达，并在参与颅面发育方面有意义。”

研究人员利用这种分析找到了三个基因:COBLL1、RIC1和ARHGEF38。

当研究小组降低非洲爪蛙和斑马鱼胚胎中这些基因的功能时，每个物种都显示出面部发育改变的迹象。青蛙的实验尤其重要，因为它们在进化的方式上与人类比斑马鱼更接近，而且青蛙的实验产生了与人类唇腭裂相似的面部特征。

2018年在爱荷华州获得遗传学博士学位的丽莎·兰斯登(Lisa Lansdon)是这项研究的第一作者，她说这项研究是她论文的主要重点。她还监督了一组帮助进行分析的本科生。

“当我们在鱼和青蛙身上测试时，看到这项研究从早期的设计阶段发展到最终发现对颅面发育重要的新基因，这是非常令人兴奋的”。

这些发现建立在Manak之前于2018年发表的一项研究的基础上，他在一小群唇腭裂患者身上使用了相同的基因搜索技术，找到了一种与唇腭裂直接相关的基因，称为ISM1。他在有爪蛙的实验中验证了该基因在分裂中的作用，就像在这项研究中一样。

“对我来说，一个亮点是我们在两项研究中采用的策略，寻找在我们的疾病队列中罕见的基因缺失，而在我们的对照组中甚至更罕见或不存在，人们通常没有这样想过。对基因进行测序，然后寻找更传统的改变基因功能的突变，这要容易得多。”

他还很兴奋，因为这些基因可能在面部发育中很重要。

Manak说:“在许多不同的细胞类型之间有多种途径、基因和相互作用，所以我们需要识别所有这些成分，以了解一张脸是如何组合在一起的。”

文章标题

Genome-wide analysis of copy-number variation in humans with cleft lip and/or cleft palate identifies COBLL1, RIC1, and ARHGEF38 as clefting genes