肺癌逃避免疫攻击的主要机制

　　

   

   

正在经历内质网应激的癌细胞

根据美国癌症协会(American cancer Society)的数据，美国每年有近25万例肺癌新发病例，超过13万人死于肺癌，这使得这种癌症成为美国癌症死亡的主要原因。绝大多数病例属于一种称为非小细胞肺癌(NSCLC)的类型，通常在进展的晚期被诊断出来。

尝试拆除癌症免疫抑制防御或用工程免疫细胞攻击肿瘤的新疗法对其他类型的癌症显示出了希望，但对非小细胞肺癌的成功非常有限。癌症研究人员认为，这是由于NSCLC额外的、未被发现的免疫抑制机制。现在的许多研究都是为了发现和找到方法来消除这些额外的监管途径。

威尔康奈尔医学院的研究人员领导的一项研究表明，在肺癌细胞中普遍存在的一种高水平的蛋白质控制着一种主要的免疫抑制途径，使肺肿瘤能够逃避免疫攻击。这一发现可能会加速克服这种肿瘤防御机制的治疗方法的发展，并改善肺癌患者的预后。

研究人员分析了人类肺癌数据集，并在肺癌临床前模型中进行了实验，结果表明转录因子XBP1s通过抑制邻近免疫细胞的抗癌活性来提高肿瘤存活。他们发现，XBP1s通过驱动一种强大的免疫抑制分子前列腺素E2的产生来发挥这种作用。

“我们发现XBP1s是癌细胞中调节肺部肿瘤局部免疫环境的重要途径的一部分，并且可以被禁用以增加抗癌免疫，”该研究的共同高级作者Vivek Mittal博士说，他是Gerald J. Ford-Wayne Isom心胸外科教授和威尔康奈尔医学Neuberger Berman肺癌实验室主任。

该研究的另一位共同资深作者是Juan Cubillos-Ruiz博士。

在这项研究中，研究人员重点研究了未折叠蛋白反应的IRE1α-XBP1臂，这是一种在许多癌症中长期上调的通路。先前对其他肿瘤类型的研究发现，该途径不仅直接促进肿瘤的生存和进展，还有助于抑制附近免疫细胞的抗肿瘤活性。然而，该通路在NSCLC中的作用在很大程度上仍未被探索。

当IRE1α在承受压力的细胞中被触发时，它开始产生XBP1s，这是一种多任务转录因子，以特定环境的方式控制不同基因程序的表达。研究人员分析了国家数据库中编目录的大量人类NSCLC样本中编码XBP1s的基因表达水平，并发现证据表明，肿瘤中XBP1s水平较高的患者生存几率更低。与这一发现一致，他们表明，在小鼠nsclc样肿瘤中敲除IRE1α或XBP1s可导致肿瘤消退并显著提高生存率。

进一步的研究表明，NSCLC细胞中XBP1s的缺失主要通过使免疫系统更有效地攻击肿瘤来损害肿瘤生长。科学家们发现，当XBP1s在肿瘤细胞内产生时，会增加一种被称为前列腺素E2的强烈免疫抑制分子的产生，这种分子被分泌到肿瘤微环境中，在那里它有效地抑制了免疫细胞的抗癌活性。

研究结果表明，使IRE1α- XBP1s失效可能是NSCLC的一种很好的治疗策略，与其他免疫治疗方法联合使用可能特别有效。

cubillo - ruiz博士说:“靶向IRE1α-XBP1可能是一种非常有用的双管齐下的治疗方法，在控制肺癌进展的同时诱导保护性抗肿瘤免疫。”

米塔尔博士也是迈耶癌症中心的成员，他说:“我们现在非常感兴趣的是找到方法，选择性地将IRE1α阻断药物靶向肿瘤细胞。”

作为研究的一部分，研究人员还绘制了敲除小鼠NSCLC肿瘤中IRE1α引起的基因活性“签名”。他们发现，在人类非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤中存在这种相同的基因特征，预示着更好的患者生存率。他们说，基于这一特征的临床测试在未来可能有助于预测结果和选择最佳治疗方法。