eLife：即使在饥饿的情况下，细胞的生物钟也会继续运转

　　

   

   

粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)的图像

根据发表在《eLife》杂志上的一项研究，具有正常运作的分子钟的细胞能更好地适应葡萄糖供应的变化，并能更快地从长期饥饿中恢复过来。

这一发现有助于解释为什么身体昼夜节律的改变——比如夜班和时差——会增加患糖尿病等代谢性疾病的风险。

生物钟与新陈代谢密切相关:一方面，生物钟有节奏地调节许多代谢途径，另一方面，营养物质和代谢线索会影响生物钟的功能。这是通过精心调整的反馈循环来实现的，其中时钟的一些积极成分激活其他成分，然后这些消极反馈原始激活成分。

“由于葡萄糖影响如此多的信号通路，人们认为葡萄糖缺乏可能会挑战生物钟的反馈回路，阻碍其保持恒定节奏的能力，我们想探索慢性葡萄糖剥夺如何影响分子钟，以及分子钟在适应饥饿方面发挥什么作用。”

使用真菌粗糙脉孢菌作为一个模型，研究小组首先研究了葡萄糖饥饿40小时如何影响两个核心时钟组件——WCC，这一复合物由两个亚基WC-1和2组成，以及频率(FRQ)。他们发现，在饥饿前，WC1和w2的水平逐渐下降到初始水平的15%和20%，而FRQ水平保持不变，但由于添加了许多磷酸基而发生改变(这一过程称为过度磷酸化)。通常，过度磷酸化会阻止FRQ抑制WCC活性——因此作者推测，较高的活性可能会加速WCC的降解。当他们观察WCC的下游活动时，饥饿细胞和那些仍在葡萄糖中生长的细胞之间几乎没有区别。综上所述，这表明在葡萄糖饥饿期间，生物钟仍在稳健地运行，并驱动细胞基因的节律性表达。

为了进一步研究分子钟在适应葡萄糖剥夺方面的重要性，研究小组使用了一种脉孢菌缺乏WCC的WC-1结构域的菌株。然后他们比较了葡萄糖饥饿后的基因表达水平。他们发现，长期的葡萄糖饥饿影响了20%以上的编码基因，在这9758个编码基因中，有1377个(13%)显示出菌株特异性的变化，这取决于细胞是否有分子钟。这意味着生物钟是细胞对缺乏葡萄糖做出反应的重要机制。

接下来，研究小组研究了拥有一个功能时钟对细胞在葡萄糖饥饿后恢复是否重要。他们发现当添加葡萄糖时，缺乏FRQ或WCC功能的细胞明显比正常细胞慢，这意味着功能时钟支持细胞的再生。此外，当他们研究葡萄糖运输系统时，他们发现缺乏功能时钟的细胞无法产生一种关键的葡萄糖转运蛋白，从而将更多的营养物质输送到细胞中。

Semmelweis大学副教授、资深作者Krisztina Káldi总结道:“有功能分子钟和没有功能分子钟的真菌菌株的恢复行为之间的显著差异表明，当生物钟在细胞中运作时，对不断变化的营养可用性的适应更有效。这表明时钟组件对平衡细胞内的能量状态有重大影响，并强调了时钟在调节新陈代谢和健康方面的重要性。”

文章标题

Adaptation to glucose starvation is associated with molecular reorganization of the circadian clock in Neurospora crassa