Cancer Cell提供新证据：删除一种基因会让正常细胞变为癌细胞

发表在1月9日版《癌细胞》上的一项新研究发现，删除一种名为KMT2D的基因会导致在复杂的类器官培养物中生长的正常(基底)肺细胞转化为肺鳞癌(LUSC)细胞。

　　

由纽约大学朗格尼健康中心珀尔马特癌症中心的研究人员领导的一个团队已经确定了一种驱动第二常见类型肺癌发展的基因，为如何治疗这种疾病提供了更深入的见解。

目前还没有针对肺鳞状癌(LUSC)的批准的、靶向的一线治疗方法。LUSC是一种形成于器官内细胞层的癌症，导致20%至30%的肺癌死亡。但发表在1月9日版《癌细胞》上的一项新研究发现，删除一种名为KMT2D的基因会导致在复杂的类器官培养物中生长的正常(基底)肺细胞转化为LUSC细胞。

根据研究作者的说法，KMT2D调节基因的活性，使蛋白质酪氨酸磷酸酶的构建成为可能，这种酶抑制通过另一种称为受体酪氨酸激酶(RTKs)的酶组发送的细胞生长鼓励信号。已知两种rtk，称为EGFR和ERBB2，参与了RTK-RAS信号通路的异常激活，其中一个分子开关被“卡在打开模式”，导致细胞作为癌症的一部分不断繁殖。

“我们的研究确定KMT2D是肺鳞癌发展的关键因素，并为如何靶向KMT2D缺陷的LUSC提供了重要线索，”共同通讯作者、纽约大学朗格尼健康中心血液学和医学肿瘤学部门主任Kwok Kin-Wong医学博士说。“导致该基因导致癌症的相同基因变化也产生了对针对相关途径的现有药物非常敏感的肿瘤。”

建议的新方法

这项新研究证实了先前的证据，即KMT2D基因编码一种蛋白质(组蛋白甲基转移酶)，这种蛋白质决定了酪氨酸磷酸酶基因可以被试图读取它们的细胞机制被访问的程度。

鉴于这项新研究对LUSC机制有了更好的理解，研究小组选择在研究小鼠中测试两种药物的组合——SHP2抑制剂SHP099和泛erbb抑制剂阿法替尼。由于KMT2D信号缺陷，ERBB变得更加活跃，而酶SHP打开RTK-KAS通路，就像EGFR和ERBB2一样，它们因缺乏KMT2D而变得更加活跃。研究小组推断，当与ERBB抑制剂一起使用时，旨在抑制SHP的实验药物也可能抵消KMT2D缺陷的影响。

事实上，他们发现这种组合减缓了经过改造后缺乏KMT2D的LUSC小鼠的肺部肿瘤生长，以及来自具有KMT2D突变的人类LUSC肿瘤的小鼠的肿瘤生长。

“多种SHP2抑制剂目前正在临床试验中进行测试，阿法替尼已经可用，”共同通讯作者Hua Zhang博士说，他曾是纽约大学朗格尼健康学院医学系的讲师，现在是匹兹堡大学医学院和UPMC Hillman癌症中心医学系血液学和肿瘤学部门的助理教授。“我们的研究结果证明，在患有kmt2d缺陷的LUSC患者中测试这些疗法的临床试验设计是正确的。”

文章标题

KMT2D deficiency drives lung squamous cell carcinoma and hypersensitivity to RTK-RAS inhibition