《Cell》等两篇文章报道迄今为止最大自闭症研究，发现上百个新基因

由SickKids领导的一项研究已经对超过11000人的整个基因组进行了测序，为与自闭症谱系障碍相关的遗传因素提供了新的见解。

　　

       

自闭症谱系障碍(ASD)是一种复杂的神经发育障碍，它会影响一个人如何与他人交流和互动，以及他们如何感知和回应周围的世界。自闭症谱系障碍的症状从轻微到严重不等，包括社交互动困难、语言和非语言沟通困难、重复行为和其他独特的挑战。       

生病儿童医院(SickKids)的研究人员在迄今为止最全面的自闭症全基因组测序分析中，揭示了与自闭症谱系障碍(ASD)相关的新基因和遗传变化，提高了我们对ASD基因组基础的理解。        

这项发表在《Cell》杂志上的研究利用全基因组测序分析了7000多名自闭症患者以及另外1.3万名兄弟姐妹和家庭成员的全基因组。这项研究发现了134个与自闭症相关的基因，并确定了一系列可能与自闭症有关的基因变化，特别是基因拷贝数变异，包括约14%的自闭症患者中存在的自闭症相关的罕见变异。

大部分数据来自自闭症之声MSSNG数据库，这是世界上最大的自闭症全基因组数据集，它为自闭症研究人员提供了免费、开放的访问数千个测序基因组的机会。

“通过对所有参与者的整个基因组进行测序，并在MSSNG参与家庭的深度参与下形成我们的研究重点，我们最大限度地发挥了发现的潜力，并允许分析涵盖所有类型的变异，从最小的DNA变化到影响整个染色体的变异，”Stephen Scherer博士说，他是SickKids的高级科学家、研究主管和多伦多大学麦克劳克林中心主任。

这篇论文的主要作者、SickKids遗传与基因组生物学项目的研究助理Brett Trost博士指出，WGS的使用使研究人员能够发现原本无法检测到的变异类型。这些变异类型包括复杂的DNA重排，以及串联重复扩增，最近SickKids关于自闭症和重复多次的DNA片段之间联系的研究支持了这一发现。研究还检查了母亲遗传的线粒体DNA的作用，发现占自闭症的2%。

这篇论文还指出了只有一个自闭症患者的家庭与有多个自闭症患者的家庭(即多重家庭)在自闭症遗传学上的重要细微差别。令研究小组感到惊讶的是，“多基因得分”——一种对个体患自闭症可能性的估计，通过汇总基因组中数千个常见变异的影响来计算——在多基因家族中并不高。

“这表明，在多重家庭中，自闭症可能更有可能与遗传自父母的罕见的、具有高度影响力的变异有关。因为与自闭症相关的遗传学和临床特征都是如此复杂和多样，像我们使用的这样的大型数据集对于为研究人员提供更清楚地了解自闭症的遗传结构至关重要，”Trost说。

研究小组说，这项研究数据可以帮助扩大对可能与自闭症谱系障碍有关的变异范围的调查，以及更好地了解85%的自闭症患者的遗传原因仍未解决的因素。另一项发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的针对纽芬兰325个ASD家庭的相关研究中，Scherer博士的团队发现，同一个人身上自发的、罕见遗传的和多基因遗传因素的组合可能会导致不同的自闭症亚型。

这些最新的发现代表着在更好地理解与ASD相关的复杂遗传和生物回路方面向前迈出了一大步。这一丰富的数据集也提供了一个机会，让我们更深入地研究可能决定个人患上这种复杂疾病几率的其他因素，以帮助制定个性化的未来治疗方法。

1.“Genomic architecture of autism from comprehensive whole-genome sequence annotation” by Brett Trost, Bhooma Thiruvahindrapuram, Ada J.S. Chan, Worrawat Engchuan, Edward J. Higginbotham, Jennifer L. Howe, Livia O. Loureiro, Miriam S. Reuter, Delnaz Roshandel, Joe Whitney, Mehdi Zarrei, Matthew Bookman, Cherith Somerville, Rulan Shaath, Mona Abdi, Elbay Aliyev, Rohan V. Patel, Thomas Nalpathamkalam, Giovanna Pellecchia, Omar Hamdan, Gaganjot Kaur, Zhuozhi Wang, Jeffrey R. MacDonald, John Wei, Wilson W.L. Sung, Sylvia Lamoureux, Ny Hoang, Thanuja Selvanayagam, Nicole Deflaux, Melissa Geng, Siavash Ghaffari, John Bates, Edwin J. Young, Qiliang Ding, Carole Shum, Lia D’Abate, Clarrisa A. Bradley, Annabel Rutherford, Vernie Aguda, Beverly Apresto, Nan Chen, Sachin Desai, Xiaoyan Du, Matthew L.Y. Fong, Sanjeev Pullenayegum, Kozue Samler, Ting Wang, Karen Ho, Tara Paton, Sergio L. Pereira, Jo-Anne Herbrick, Richard F. Wintle, Jonathan Fuerth, Juti Noppornpitak, Heather Ward, Patrick Magee, Ayman Al Baz, Usanthan Kajendirarajah, Sharvari Kapadia, Jim Vlasblom, Monica Valluri, Joseph Green, Vicki Seifer, Morgan Quirbach, Olivia Rennie, Elizabeth Kelley, Nina Masjedi, Catherine Lord, Michael J. Szego, Ma’n H. Zawati, Michael Lang, Lisa J. Strug, Christian R. Marshall, Gregory Costain, Kristina Calli, Alana Iaboni, Afiqah Yusuf, Patricia Ambrozewicz, Louise Gallagher, David G. Amaral, Jessica Brian, Mayada Elsabbagh, Stelios Georgiades, Daniel S. Messinger, Sally Ozonoff, Jonathan Sebat, Calvin Sjaarda, Isabel M. Smith, Peter Szatmari, Lonnie Zwaigenbaum, Azadeh Kushki, Thomas W. Frazier, Jacob A.S. Vorstman, Khalid A. Fakhro, Bridget A. Fernandez, M.E. Suzanne Lewis, Rosanna Weksberg, Marc Fiume, Ryan K.C. Yuen, Evdokia Anagnostou, Neal Sondheimer, David Glazer, Dean M. Hartley and Stephen W. Scherer, 10 November 2022, Cell.

2.“Genome-wide rare variant score associates with morphological subtypes of autism spectrum disorder” by Ada J. S. Chan, Worrawat Engchuan, Miriam S. Reuter, Zhuozhi Wang, Bhooma Thiruvahindrapuram, Brett Trost, Thomas Nalpathamkalam, Carol Negrijn, Sylvia Lamoureux, Giovanna Pellecchia, Rohan V. Patel, Wilson W. L. Sung, Jeffrey R. MacDonald, Jennifer L. Howe, Jacob Vorstman, Neal Sondheimer, Nicole Takahashi, Judith H. Miles, Evdokia Anagnostou, Kristiina Tammimies, Mehdi Zarrei, Daniele Merico, Dimitri J. Stavropoulos, Ryan K. C. Yuen, Bridget A. Fernandez and Stephen W. Scherer, 29 October 2022, Nature Communications.