基础医学院钟清/王伟卫等报道新型快速识别肿瘤边界的喷洒型造影剂

　　

生物医学成像在癌症诊断、术中指导和术后评估中起着非常重要的作用。荧光成像由于其低成本、快速反馈、高灵敏度、非危险辐射等特点，在生物医学研究中引起了广泛的关注。

常规光学成像中使用的激发光通常是可见光，由于存在组织吸收和光散射，激发光在穿透生物组织时会大大衰减。而使用近红外（650～900nm）激发光可以实现更深的组织穿透以及更低的组织自发荧光，从而得到高信号背景比（signal-to-background ratio, SBR）的深层组织成像。

FDA于2021年已批准Cytalux（pafolacianine sodium；既往称为OTL38）用于成年卵巢癌患者，作为术中识别恶性病变的辅助手段。Cytalux作为一种近红外诊断试剂，术前以静脉注射的形式给药。由于卵巢癌通常会导致细胞膜的叶酸受体高表达，Cytalux进入人体后会与叶酸受体特异性结合并在近红外照射下发光，从而帮助外科医生精准定位并切除癌变组织。由此，靶向肿瘤的近红外荧光造影剂已经成为未来新药研发领域的新兴热点。

近日，上海交通大学医学院钟清、王伟卫课题组，联合上海交通大学医学院附属第九人民医院的徐斌、陈其课题组，以及上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈露课题组，在Life Medicine发表了题为“A Novel Spraying Nanoprobe for Renal Cell Carcinoma in Humans”的文章。文章报道了一种简单、高效且设计优良的肿瘤组织成像方法，只需将合成的纳米颗粒水溶液直接喷涂到肿瘤组织的表面，即可实现术中实时肿瘤成像。

该文报道了用近红外低氧靶向染料（Dye）和阴离子表面活性剂（Surfactin）自组装而成的纳米颗粒S-4-NP。S-4-NP因其纳米结构的存在，在细胞外为自淬灭状态。当S-4-NP与肿瘤细胞接触后，Dye可以特异地识别出在细胞膜上的有机阴离子转运多肽（Organic anion-transporting polypeptides, OATPs），然后从纳米粒子中释放到细胞内。在细胞中，游离的Dye会被活化，能够被近红外光激发，从而对肿瘤细胞进行标记（图1）。

图1 小鼠成瘤模型验证

从荷瘤小鼠取出肿瘤后，立即将S-4-NP溶液喷涂于肿瘤组织上。在喷涂后3min、6min、9min和12min对样品进行近红外成像。近红外信号的强度在3～12min内也有显著提高（>2倍），表明其稳定性好。

图2 根治性肾切除术验证

本文重点研究了S-4-NP在临床肾癌切除手术中的应用(图2)。

保留肾单位手术（Nephron-sparing surgery, NSS）是早期肾癌（Renal cell carcinoma, RCC）治疗中最主要的一种方法，旨在根治肿瘤的同时，最大限度保留肾脏功能。但保留肾单位手术后手术切缘阳性（Positive surgical margins, PSMs）仍然无法彻底避免，并且与局部复发、生存率降低相关。目前临床上仍缺乏快速响应的、无毒的肿瘤特异性造影剂探测切缘。

在手术中，S-4-NP可以直接喷洒与离体的肿瘤组织切面，通过近红外成像可以在3分钟内清晰的标识肿瘤组织，从而帮助临床手术医生快速区分肿瘤组织与正常组织的边界，对手术切缘进行判断（完整成像视频见图3）。

图3

保留肾单位手术是治疗早期肾肿瘤的首选手术技术。但切缘阳性的问题仍然值得关注，过去通常依靠术中外科医生肉眼判断肿瘤切缘。对怀疑部位的确认，需要等待较长时间的冰冻切片或最终的石蜡切片。该成像方法快速、高效，使得外科医生在发现切缘阳性后可以马上采取补救措施，可以有效缩短手术时间，改善病人预后，降低肿瘤复发率，具有重要的临床转化意义。