挑战过去的理论：科学家在线虫中发现了一种著名的人类蛋白质的同源物

　　

       

秀丽隐杆线虫 

在最近发表在《自然通讯》上的一项研究中，Emily Spaulding博士和Dustin Updike博士在秀丽隐杆线虫(一种小型透明虫)中发现了一种著名的人类蛋白核仁蛋白的同源物。

核仁素与人类神经退行性疾病和癌症有关。然而，这一新发现挑战了最近关于核内结构可能在这种疾病中发挥作用的理论，并为研究核仁素的功能及其对疾病的贡献提供了强有力的新工具。

“核仁素是一种在许多动物、植物和真菌中保守的多功能蛋白质，但以前被认为在线虫中不存在，”荒岛山生物实验室Updike实验室的博士后Spaulding说。“它还与家族性ALS和阿尔茨海默病有关，整体核仁功能障碍与神经退行性病变有关。”

他们对核仁素同源物(命名为NUCL-1)的鉴定为秀丽隐杆线虫核仁素神经元功能和相关神经退行性疾病遗传学的新发现平台奠定了基础。

左图为野生型秀丽隐杆线虫的核仁的超分辨率图像，显示了内部凝结物的良好组织结构。在右图中，当一个新发现的名为NUCL-1的编码基因在突变的线虫中被破坏时，结构就会瓦解。与一些关于核仁亚结构功能的想法相反，野生型和突变型线虫都是健康的，正常发育，并保留了生育力。

核仁素主要存在于核仁中，核仁是细胞核内核糖体组装的工厂。与细胞内许多其他膜结合的细胞器不同，核仁表现得像一个大的液滴，也称为凝结物。

凝结物通过液相分离形成。有人设想熔岩灯内部会形成不同密度的斑点，但这究竟是如何在活细胞中实现的尚不清楚。spulding和Updike的工作表明，在秀丽隐杆线虫的核仁中，需要NUCL-1进行相分离。

令人惊讶的是，破坏种系的相分离对健康或生育没有影响

由于线虫特别适合于活体显微镜，可以近距离观察活体动物内部的内源性蛋白质，因此这一发现可能会改变科学家对核仁等凝结物特征的看法。

“秀丽隐杆线虫的透明性使我们能够进行超分辨率成像，这使我们能够看到活体动物的核仁子结构，”Spaulding说。“我从未在其他地方见过这样的画面。”Spaulding把核仁比作棒棒糖。“它从里到外都有层次，”她说。“一些蛋白质定位在最内层，而一些蛋白质定位在最外层。每一层都被认为代表核糖体生物发生的一个步骤。”

凝结物子结构的生物学意义仍是一个问题;最近的观点认为，核仁的精确、分层的空间组织对核糖体的产生至关重要。但是MDIBL的科学家们观察到，在去除转基因秀丽隐杆线虫中细胞核-1的关键蛋白质结构域后，生殖细胞内的核仁结构被破坏，突变线虫仍然正常发育并产生正常的后代。

她说:“我们注意到，当我们去掉结构域时，核仁失去了美丽的子结构，但线虫完全没有问题。这是一个惊喜，它暗示着，也许这种精确的分层组织对核仁功能并不像我们想象的那么重要。这对理解渐冻症或阿尔茨海默病可能很重要，在这些疾病中，广泛的相位分离中断被认为是导致疾病的原因。”       

Updike说:“这将是真正影响相分离领域的事情，因为得出的许多结论可能是不正确的。这些结果应该会引起广泛的兴趣，并将在相分离、核仁结构和功能以及核仁相关人类疾病领域引发新的研究途径。”Spaulding是2022年美国国立卫生研究院神经科学杰出学者奖的获得者。

参考文献:“RG/RGG repeats in the C. elegans homologs of Nucleolin and GAR1 contribute to sub-nucleolar phase separation” by Emily L. Spaulding, Alexis M. Feidler, Lio A. Cook and Dustin L. Updike, 3 November 2022, Nature Communications.