复旦大学基础医学院朱棣：揭示结肠癌肝转移机制

　　

2022年8月30日，复旦大学基础医学院朱棣团队联合复旦大学附属中山医院许剑民团队，在Cell Reports发表了题为Tumor-infiltrated activated B cells suppress liver metastasis of colorectal cancers的研究论文。通过单细胞测序，发现了B细胞及其亚群在左半、右半结肠癌肝转移中发挥的重要作用及机制。

肝转移是影响结肠癌预后最重要的原因之一，其发生率和死亡率均较高。结肠癌肝转移的治疗已成为世界医学难题，亟待突破。因此，研究结肠癌肝转移的机制并改善患者预后显得尤为重要。由于左半结肠和右半结肠胚胎来源、解剖结构、生理功能等不同，左半、右半结肠癌表现出很大的异质性。左半结肠癌和右半结肠癌肝转移的治疗方案、患者预后也不同，然而其机制仍不明确。

近年来研究显示肿瘤免疫微环境在癌症的进展中发挥重要作用。然而，目前对于结肠癌肝转移，以及左半结肠、右半结肠癌肝转移之间的免疫微环境研究仍较为缺乏。其次，哪些重要免疫细胞影响了结肠癌肝转移，并且影响了左半、右半结肠癌的差异，目前仍不明确。

作者首先通过单细胞测序的方法检测并比较了结肠癌肝转移和无转移患者原发灶的免疫微环境构成，发现肝转移患者结肠癌原发灶样本中B细胞及其亚群活化B细胞显著减少。免疫组化分析表明结肠癌原发灶中B细胞及活化B细胞较多的浸润与结肠癌肝转移患者较好的预后显著相关。

通过对B细胞的分化轨迹分析，作者发现B细胞的分化与肝转移有密切的关系。并且，在左半结肠癌和右半结肠癌肝转移中，B细胞的分化经历了不同的过程。这些过程都有Wnt这一重要信号通路的参与。

通过进一步分析，作者发现了一群与活化B细胞分化为浆细胞相关的细胞。这群细胞只高表达IgG重链基因。因为IgG的完整性需要轻链和重链的共同参与，因此这群细胞表达的是不完整的IgG。作者发现其功能与肝转移密切相关，并把这群不成熟的浆细胞命名为iMPA (immature plasma cell population alpha)。据此，作者创建了评价IgG重/轻链比例的评分，不仅发现重/轻链比例导致了左右半结肠癌的异质性，与结肠癌肝转移相关，且利用数据库，验证了这一评分在泛癌种的预测预后价值。

作者构建了小鼠肝转移模型，证明了活化B细胞可以显著抑制肝转移。作者发现，抑制肿瘤细胞的Wnt和TGFβ信号通路可以通过SDF-1-CXCR4轴促进活化B细胞的迁移，从而增强活化B细胞的抗肿瘤能力。

图1. Graphic abstract 

综上，本研究通过单细胞测序技术揭示了活化B细胞在结肠癌肝转移原发灶中显著减少，并首次发现了与左、右半结肠癌异质性及结肠癌肝转移相关的新型B细胞亚群iMPA。进一步的研究表明，活化B细胞可有效抑制结肠癌肝转移。抑制Wnt和TGFβ通路可通过SDF-1-CXCR4轴促进活化B细胞的迁移。本研究阐述了B细胞亚群在结肠癌肝转移原发灶的免疫微环境中发挥的重要作用，为B细胞亚群成为结肠癌肝转移预防和治疗的潜在靶点提供了理论依据。

复旦大学基础医学院朱棣，复旦大学附属中山医院许剑民教授为本文的共同通讯作者。复旦大学附属中山医院徐宇秋、中国科学院上海生命科学研究院魏庄、复旦大学基础医学院冯梅、复旦大学附属中山医院朱德祥、同济大学生命科学与技术学院梅胜林为本文共同第一作者。

参考资料：Xu et al., 2022, Cell Reports, 40, 111295. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111295

本文通讯作者和Lead contact，朱棣，国家青年特聘专家，致力于肿瘤免疫药理学研究，他的实验室在肿瘤免疫创新疗法方向开展一系列研究，基于前期的第一/共一作者文章Nature Medicine, Science Translational Medicine为基础，回国后构建了肿瘤免疫药理学的研究平台， 通讯作者研究成果相继发表在Cancer Discovery, Signal Transduction and Targeted Therapy， Science Advances, Cell reports，Oncogene, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, Pharmacological Research, British Journal of Pharmacology等杂志。并已经完成部分研究成果的转化，其中两项成果进入非注册临床试验。