《Nature》抑郁症患者的新希望：强大的长效抗抑郁剂

科学家们设计了一种化合物，它能击中LSD激活的关键受体，而不会引起幻觉。单剂量对小鼠产生了强大的抗抑郁和抗焦虑效果，持续时间长达两周。

　　

科学家发现迷幻剂激活的主要受体的多种途径

科学家已经设计出能够击中LSD激活的同一关键受体而不会引起幻觉的化合物。单次给药对小鼠产生强大的抗抑郁和抗焦虑作用，持续时间长达两周。这项研究于2022年9月28日发表在《Nature》杂志上，它可能为开发新型抗抑郁药物提供了一种方法，这种药物比目前的药物更有效，副作用更少，而目前的药物对许多患者无效，必须每天服用。它代表了一个团队六年工作的巅峰，该团队从加州大学旧金山分校、北卡罗来纳大学教堂山分校和耶鲁大学开始，后来扩展到杜克大学和斯坦福大学。

这些化合物被设计成适合5HT2a受体，它是迷幻剂（如LSD和致幻蘑菇）的主要靶点。这种受体也被血清素激活，血清素是一种天然产生的荷尔蒙，调节情绪、认知和身体的许多其他功能。5HT2a受体被认为在精神分裂症和其他精神病性疾病以及焦虑和抑郁中起作用，许多抗精神病药物和抗抑郁药物阻断了其活性。新分子激活它，但方式与迷幻剂截然不同。

最近的研究发现，当与心理治疗结合使用时，一到两大剂量的迷幻剂，如psilocybin和MDMA，可以对抑郁、焦虑和PTSD产生显著的长期影响。目前尚不清楚这次旅行是否对治疗至关重要，或者是否可以开发出无需旅行就能缓解症状的药物。目前的研究提供了解开这些影响的可能性。尽管几十年来人们已经知道5HT2a受体激活细胞中不同的信号通路，但直到现在还没有足够选择性的化合物来观察每条通路的作用。

科学小组发现，受体可以启动两种不同的途径，一种是幻觉途径，另一种是抗抑郁/抗焦虑途径。LSD会再次激活第一个，而新化合物会再次激活第二个。

“受体就像天线，”加州大学旧金山分校药学院药物化学教授Brian Shoichet博士说。“它们接收到一个化学信号，下游的一堆东西在一个细胞中被激活。”

Shoichet和其他团队成员并没有着手寻找可用于制造治疗抑郁症新药的分子。他们最初的目标是寻找一种方法来筛选一种称为四氢吡啶的分子，这种分子很难合成，因此在虚拟库中没有，尽管在FDA批准的药物中这种分子很常见。

但另一位团队成员，北卡罗来纳大学教堂山分校医学博士、博士Bryan Roth认为，这些分子可能是测试5HT2b受体功能的一种有趣的方法，他自20世纪80年代以来一直与5HT2a一起研究。

他说：“在psilocybin被用于抑郁症的临床试验并证明具有显著疗效之前，并没有任何迹象表明，像迷幻剂之类的药物能够激活这种受体，从而起到治疗作用。这确实激发了我们的兴趣，这基本上启动了此次合作。”

北卡罗来纳大学医学院的Michael Hooker杰出药理学教授Roth和其他一些团队成员最近解决了5HT2b受体的晶体结构。他们使用这种结构对5HT2a进行建模，直到罗斯的小组得出5HT2a的晶体结构。

这些化合物是从7500万候选化合物的计算库中挑选出来的。Jonathan Ellman博士、Eugene Higgins化学教授和耶鲁大学药理学教授合成了它们。UCSF、UNC、耶鲁团队花了一年多的时间来优化它们。

Shoichet说：“最终的分子比我们开始时的分子强100倍。尽管它们仍然没有LSD那么强。在动物身上，它们非常有效，比百忧解更有效。”

该团队扩大规模，在小鼠身上测试设计分子，并补充了杜克大学小鼠行为和神经内分泌分析核心设施主任William Wetsel博士。他的实验室研究了小鼠的头部抽搐反应，这些反应是迷幻活动的信号。但是老鼠几乎没有抽搐。

Wetsel的实验室对小鼠进行了一系列测试，看看这些分子是否可以改善类似人类焦虑和抑郁的症状。它们非常有效。

多年后，这项最初是一项科学实验的发现，在临床上有着巨大的希望。该团队的下一个项目将优化这些化合物，使其具有足够的选择性，以用于临床试验。