Nature：可不可以创造了一种“非迷幻”化合物，不致幻，但有抗抑郁作用

发表在《自然》杂志上的这项动物模型研究表明，有可能制造出一种化合物，它可以击中与致幻剂相同的目标——特定神经元表面的5-HT2A血清素受体——但在给小鼠用时不会产生致幻剂效果。

　　

   

   

图:5 -羟色胺2A受体(5HT2AR)信号蛋白复合物与新化合物R-69结合的表示(品红色子集)    

图片来源:北卡罗来纳大学医学院罗斯实验室

尽管娱乐性使用是非法的，但作为治疗严重抑郁和焦虑、酒精成瘾和其他疾病的药物，迷幻药显示出了巨大的希望。一些支持者和科学家认为，真正的迷幻之旅——幻觉和深刻的情感体验——是导致长期治疗效果的原因。其他科学家推测，如果这些药物可以消除这种作用，只剩下治疗效果就好了。北卡罗来纳大学教堂山分校、加州大学旧金山分校、耶鲁大学、杜克大学和斯坦福大学的研究人员已经在回答这个问题上迈出了重要的一步。

这项在动物模型上的研究表明，有可能制造出一种化合物，它可以击中与致幻剂相同的靶标——特定神经元表面的5-HT2A血清素受体——但在给小鼠时不会产生相同的致幻剂效果。这种新化合物的抗抑郁作用，与研究人员在过去20年里长期观察到的服用SSRI药物的小鼠的抗抑郁作用相同，只是有两点不同:新化合物的抗抑郁作用在一次剂量后立即且持久。

“我们非常惊讶，这种化合物有类似氯胺酮和裸盖草碱的抗抑郁活性，这两种都是速效抗抑郁迷幻药，”联合资深作者Bryan L. Roth博士说，他是北卡罗来纳大学医学院Michael Hooker杰出药理学教授，NIMH精神活性药物筛选项目主任。“我们基本上是在进行一个化学实验，看看我们是否可以创造一种化合物来激活5-HT2A。一旦我们做到了这一点，我们就决定在小鼠身上进行实验。”

该化合物由耶鲁大学、北卡罗来纳大学教堂山分校和加州大学旧金山分校申请专利，并授权给Onsero公司。

“我们不知道是否会在人类身上看到同样的效果。但我们希望找到答案。创造一种单剂量、长效疗法来帮助患有难治性抑郁症和其他疾病的人，将是游戏规则的改变者。”

迷幻药案例  

当一个人吃了一个神奇的蘑菇时，从裸盖菇素中提取的活性成分裸盖菇素会与神经元表面的5-HT2A血清素受体紧密结合。这种受体被长时间激活，在细胞内引发一连串化学信号。然后，这些细胞与大脑中的其他细胞通信，让人经历一次漫长的、奇怪的、致幻的旅行，持续数小时。对于那些对治疗有抗药性的人来说，迷幻药可以立即缓解抑郁，而且效果可以持续好几个月。

氯胺酮在医学上用作麻醉剂，也成为治疗严重抑郁症的工具。2019年，FDA批准了一种名为es氯胺酮(Spravato)的氯胺酮处方版本，通过鼻腔喷雾剂给药。使用这种药物需要医疗专业人员的监督，而且价格昂贵。死藤水是一种含有两种精神活性植物的饮品，在未经控制的临床研究中也显示出抗抑郁的效果。它在美国是非法的，因为它的有效成分之一N, N-二甲基色胺，也被称为DMT。

Roth说，很难扩大这些药物的规模，帮助数百万需要帮助的人，因为这些药物和其他药物可以极大地改变大脑化学物质，至少可以说，和LSD一样，有风险。一个人的经历可能是痛苦的，尽管从另一边出来感觉“治愈”了抑郁、严重的焦虑或成瘾。

有一类抗抑郁药物叫做选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，它可以间接调节血清素信号，与迷幻药的作用方式不同。SSRIs还能提高全身细胞中的血清素水平，这可能是这些药物会导致大量令人不快的副作用的原因之一。尽管SSRIs会导致大脑中血清素的立即增加，但服用这些药物的人通常直到几周后才报告有抗抑郁的感觉。

“所以，除了简单地提高血清素水平来治疗抑郁症外，还有更多的方法，”Roth说，他花了20年时间治疗精神病患者。“SSRIs会导致大脑发生变化，从而产生抗抑郁作用。我们不知道到底发生了什么。但我认识很多人，他们的生活被SSRIs和心理治疗改变了。”

因此，这个想法很简单:如果科学家能够创造一种化合物，选择性地击中5-HT2A受体，但以一种改变大脑化学物质的方式激活它，以治疗抑郁症，既不干扰这一通路，又避免与SSRIs相关的副作用，会怎么样呢?

整个项目耗时7年，始于 Roth的实验室解决了血清素受体复杂的化学结构，包括当迷幻化合物与它们紧密结合时它们是什么样子。仅这一项就花费了数年时间，并由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)拨款资助。

2020年，美国国防部高级研究计划局(DARPA)为罗斯和他的同事提供了2690万美元的资金，用于研发有效、快速治疗抑郁症、焦虑症和药物滥用的新药物，且没有重大副作用。罗斯通过他的北卡罗来纳大学实验室的专业知识、经验和与该领域专家的合作获得了这个高风险、高回报的项目，包括在Nature论文作者Brian Shoichet博士，来自加州大学旧金山分校，以及杜克大学、西奈山伊坎医学院和斯坦福大学的其他人。

多年的合作科学  

组合化学专家Jonathan Ellman博士，共同第一作者Danielle Confair博士，现在是阿斯利康的高级科学家，领导了一项工作，开发了一系列反应，在不同的起始材料下，理论上可以创造出数十亿个化学结构略有不同的新化合物。在这项研究中，Ellman和Confair专注于合成四氢吡啶(THPs)的化学反应，THPs存在于自然界中，是许多化合物的基本组成部分，包括药物。

然后他们和UCSF的共同第一作者Anat Levit博士和共同高级作者John Irwin博士用计算模拟的方法锁定了基于thp的特定虚拟化合物，这些化合物最有可能只在特定神经元上以特定的方式与5-HT2A结合，这与裸盖草素与这些受体结合的方式相似，但差异足以潜在地避免戏剧性的迷幻效应。

“对我们来说，这个项目一开始就是一个机会，可以利用埃尔曼实验室的7500万个精心设计的分子来扩展新的虚拟图书馆。只有当我们开始看到来自新化合物的不寻常信号和它们进入大脑的惊人渗透性时，我们作为一个团队开始认为这些化合物可能有有趣的影响”。

然后北卡罗来纳大学实验室由共同第一作者Kuglae Kim博士领导，选择并测试了几种实际的化合物，看看它们是如何与细胞培养中的血清素受体结合的。这部分也花了好几年时间。受体是复杂而精致的一串完美定位的蛋白质。要观察化合物对它们的作用是一个费力的过程，涉及各种实验技术，包括x射线晶体学。

通过每次实验，Roth和北卡罗来纳大学的同事们都了解到了该化合物与5-HT2A关系的更多细微差别。Shoichet的团队随后利用这些知识调整了他们的计算化学设计，创造了另一种Roth实验室在现实世界中创造的虚拟化合物。

这个反复的过程产生了一些化合物，足够Roth的实验室在小鼠模型中测试，本质上是看这些化合物是否在动物体内与5-HT2A结合，就像在实验室培养皿中一样。

“我们所看到的完全出乎意料，”Roth说。“这种化合物不仅像我们想象的那样与5-HT2A血清素受体结合，而且具有与氯胺酮相同的抗抑郁药物作用，但不具有相同的致幻药物作用。”

虽然研究人员不能确定这些老鼠是否抑郁或产生幻觉，但他们可以研究药物的作用——在老鼠身上的生物效应，然后观察它们的行为。几十年来，研究人员使用标准的测试-强迫游泳测试，尾巴悬挂测试，新奇的抑制喂养-当测试行动的化合物。同样，研究人员使用了标准的精神药物作用小鼠模型，这些模型已经被验证了几十年。老鼠在服用致幻剂后会有特定的行为，就像人类在绊倒时的特定行为一样。

当威廉·韦塞尔博士的杜克实验室给老鼠服用这种新化合物时，研究小组观察到抗抑郁药物的作用相同，但没有相同的精神活性药物作用。

Roth说:“对我们来说，非常值得注意的是，这种化合物在单次剂量后对所有小鼠模型都有效，而且效果持久，与裸盖菇素类似。我们很幸运。我们知道我们还没有结束。”

这种药物或其他类似药物是否能真正为患有难治性抑郁症、严重焦虑和其他疾病的人提供一次剂量的、持久的抗抑郁效果还有待确定。但这项研究表明这是可能的。

文章标题

Bespoke library docking for 5-HT2A receptor agonists with anti-depressant activity