十几年前发现的“细菌酶”竟对人类多种疾病调节至关重要

　　

 

         

胰腺炎康复后，缺乏Fic的小鼠更容易在胰腺中形成疤痕。

一项新的研究表明，一种名为Fic的酶在指导细胞对压力的反应中起着至关重要的作用，它的生化作用于十几年前在德克萨斯大学西南分校被发现。这项发表在《PNAS》上的研究结果，可能最终会导致多种疾病的新疗法。

         

Orth实验室的Amanda Casey, Ph.D. (左)和Hillery F. Gray

“我们认为Fic就像一个自动调节器，调节细胞对压力源的反应。如果我们能够控制自动调节器，并在不同的组织中按我们想要的方式设置它，我们可能有一天能够减缓甚至停止一些疾病的发展，”Amanda Casey博士说，她是分子生物学助理教授，也是UTSW Orth实验室的前博士后。Casey博士与Kim Orth博士共同领导了这项研究，Kim Orth博士是分子生物学教授，也是霍华德休斯医学研究所的研究员。

Fic最初是在引起食物中毒的副溶血性弧菌中发现的，它长期以来一直是Orth实验室的研究重点。2009年，Orth博士和她的同事发表了第一篇论文，表明Fic参与了一个名为AMPylation的过程，在这个过程中，这种酶促进了一个磷酸盐和腺苷基团转移到其他蛋白质上，改变了它们的活性。研究人员很快发现，从蠕虫到人类的动物也有一种Fic酶。

         

Kim Orth博士，分子生物学教授，霍华德·休斯医学研究所研究员

对果蝇的研究表明，Fic似乎对应激恢复和恢复很重要。Orth博士和Helmut Krämer博士(UTSW神经科学和细胞生物学教授)及其同事在2018年发表的一篇论文表明，如果通过基因工程删除Fic基因，持续暴露在明亮光线下的果蝇会遭受永久性伤害，这种光线会损害它们的眼睛。然而，这种酶在哺乳动物中的作用尚不清楚。

为了回答这个问题，研究人员设计了一个没有Fic基因的小鼠模型。这些动物最初与携带Fic的同窝动物难以区分，看起来很健康。然而，当研究人员让动物禁食14小时，然后让它们在两小时内想吃多少就吃多少——这是控制血糖和产生关键消化酶的胰腺的应激源——Fic缺乏的动物的血检显示出比携带Fic的动物更高的应激反应。进一步的研究表明，一种被称为“折叠蛋白反应”(UPR)的分子途径——当应激细胞无法折叠新生成的蛋白质时，它就会被激活——在缺乏Fic的动物中被更强烈地激活。

当给小鼠模型服用一种名为青绿素的药物时，研究人员也得出了类似的发现。青绿素作用于胰腺，促使消化酶的分泌增加。尽管有和没有Fic的动物都发生了胰腺炎，但没有这种酶的动物的病情明显恶化，并伴有明显更强的UPR。特别的是，有Fic的动物恢复得很快，但那些没有Fic的动物在胰腺上形成了永久性的疤痕——这是对压力抵抗力明显较低的迹象。

Orth博士补充说，不受控制的细胞应激反应和普遍可逆反应在许多疾病中都起作用，包括癌症、代谢综合征、动脉粥样硬化、视网膜退行性变和各种神经退行性疾病。

她说:“如果我们能确定‘压力自动调节器’是如何设置的，我们就可以在压力反应是一个因素的各种疾病中调高或调低它。”