TXNIP参与胰腺α细胞胰高血糖素分泌增加

在过去20年突破性的糖尿病研究中，医学博士阿纳特·沙利夫(Anath Shalev)证明了TXNIP蛋白调节β细胞的存活和功能，β细胞是产生胰岛素的胰腺细胞，以降低血液中的葡萄糖水平。为了进一步了解TXNIP在胰岛生物学和血糖控制中的作用，Shalev和他的同事现在报告了在产生激素胰高血糖素的α细胞中敲除TXNIP的效果，这种激素会提高血液中的葡萄糖水平。

　　

   

      

在过去20年突破性的糖尿病研究中，医学博士阿纳特·沙利夫(Anath Shalev)证明了TXNIP蛋白调节β细胞的存活和功能，β细胞是产生胰岛素的胰腺细胞，以降低血液中的葡萄糖水平。在小鼠模型中，下调或抑制β细胞中的TXNIP可以预防糖尿病，一种重新使用的抑制TXNIP的临床药物在最近发病的1型糖尿病患者中显示出有希望的结果。

β细胞在1型和2型糖尿病的发病机制中都起着关键作用。然而，胰岛也有α细胞，产生激素胰高血糖素，其作用是提高血糖水平。胰岛素和胰高血糖素共同维持血糖水平稳定。

为了进一步了解TXNIP在胰岛生物学和葡萄糖控制中的作用，阿拉巴马大学伯明翰分校的Shalev和他的同事现在报告了在α细胞中敲除TXNIP的效果。

在链霉素诱导的糖尿病小鼠模型中，α细胞敲除虽然没有β细胞TXNIP敲除那么显著，但改善了糖尿病相关的高血糖和高胰高血糖素血症。高血糖和高胰高血糖素血症——血液中葡萄糖和胰高血糖素水平过高——是糖尿病的标志。

被称为aTKO的阿尔法细胞敲除小鼠，在喂食正常的食物时，葡萄糖稳态正常，没有明显异常。然而，当高脂饮食喂养aTKO小鼠30周以产生葡萄糖不耐受时，它们与高脂饮食的对照组小鼠相比，高脂饮食诱导的葡萄糖不耐受有所减少。葡萄糖不耐受是对饮食中葡萄糖激增的反应能力受损。

在敲除小鼠中，aTKO岛的结构没有变化，阿尔法细胞数量没有变化。胰高血糖素基因和关键胰岛转录因子表达水平无明显变化。然而，与对照组相比，aTKO胰岛胰高血糖素分泌减少了两倍多。

在最近报道的五种参与α细胞胰高血糖素表达的蛋白中，只有一种，Grp78，在aTKO胰岛中的表达发生了显著改变。这种蛋白质最近被证实在分泌颗粒中与胰高血糖素相互作用，并在细胞的内质网中充当分子伴侣，内质网是细胞的运输系统，在那里产生蛋白质。

因此，下调α细胞TXNIP似乎可以抑制α细胞胰高血糖素分泌，这反过来可能有助于解释糖尿病aTKO小鼠中观察到的高胰高血糖素血症和高血糖的改善。

UAB综合糖尿病中心主任、内分泌学、糖尿病和代谢医学部教授Shalev说:“有趣的是，我们最近发现，用一种小分子抑制剂抑制TXNIP的药理作用，也会导致不同糖尿病小鼠模型在体外和体内alphac1 -6细胞中alpha细胞胰高血糖素分泌减少。”“这些发现有力地支持我们目前使用TXNIP基因缺失的结果，并共同表明TXNIP的改变调节α细胞胰高血糖素分泌。”

与Shalev共同撰写了纸，“α细胞TXNIP的缺失改善糖尿病相关的高血糖和高胰高血糖素血症”，发表在杂志上内分泌学包括Brian Lu、Junqin Chen、Guanlan Xu、Truman B. Grayson、Gu Jing和SeongHo Jo，他们都是UAB综合糖尿病中心和UAB内科内分泌、糖尿病和代谢学部的成员。

支持来自美国国立卫生研究院拨款DK078752和人类胰岛研究网络DK120379。