唤醒“休眠”细胞来对抗癌症

十年前，小分子靶向疗法的出现彻底改变了转移性黑素瘤的治疗，前提是肿瘤携带对这些疗法有反应的突变。然而，尽管在大多数患者中可以看到显著的初始反应，但即使在显著的初始反应之后，大多数患者仍会复发。这些复发是由于“休眠”的持久细胞，对治疗无反应。来自日内瓦大学(UNIGE)和日内瓦大学医院(HUG)的一个研究小组表明，这些细胞缺乏表达一种名为HuR的蛋白质。通过破译这种表达不足的机制，并通过一种酶抑制剂的靶向作用，该团队成功地降低了所有黑色素瘤细胞的治疗耐药性。这些结果发表在《生物化学和生物物理研究通讯》上，为转移性黑色素瘤和其他类型的实体癌开辟了新的治疗途径。

　　

   

   

图像:靶向抑制DAPKs(死亡相关蛋白激酶1和3)降低了慢增殖/衰老样HuRLow细胞的比例，以及整个黑素瘤细胞群对BRAF抑制的适应性反应。    

图片来源:UNIGE / Rastine Merat

十年前，小分子靶向疗法的出现彻底改变了转移性黑素瘤的治疗，前提是肿瘤携带对这些疗法有反应的突变。然而，尽管在大多数患者中可以看到显著的初始反应，但即使在显著的初始反应之后，大多数患者仍会复发。这些复发是由于“休眠”的持久细胞，对治疗无反应。来自日内瓦大学(UNIGE)和日内瓦大学医院(HUG)的一个研究小组表明，这些细胞缺乏表达一种名为HuR的蛋白质。通过破译这种表达不足的机制，并通过一种酶抑制剂的靶向作用，该团队成功地降低了所有黑色素瘤细胞的治疗耐药性。这些结果发表在生化和生物物理研究通讯，为转移性黑色素瘤和其他类型的实体癌开辟了新的治疗途径。  

黑色素瘤是最危险的皮肤癌之一。它具有潜在的攻击性，由负责皮肤色素沉着的黑色素细胞发展而来。最初的肿瘤可以是浅表的，切除后预后良好，也可以是更深的并转移，即转移到身体的其他器官。

在过去的十年里，由于所谓的小分子靶向疗法的出现——药物可以抑制肿瘤内部的一种精确机制来对抗它——一半的转移性黑素瘤可以得到有效治疗，有时甚至可以根除。转移性黑素瘤携带着一种基因特征，使它们对这些药物敏感。“然而，尽管有如此壮观的最初反应，80%的患者会复发，而且这些复发通常发生在最初受影响的相同部位，”UNIGE医学院医学系研究员、HUG肿瘤皮肤病学部门负责人Rastine Merat解释说。

一种调节细胞分裂的蛋白质参与其中  

这种现象被称为“适应性抵抗”:某些癌细胞适应了用来对抗它们的药物，并导致疾病复发。这种情况甚至会发生在转移瘤——也就是导致这些肿瘤的细胞——似乎完全消失的时候。Rastine Merat说:“这可以解释为，在治疗后，所谓的‘休眠’恶性细胞残留仍然存在，而传统的放射学工具无法检测到这些残留。”“这些细胞的特殊性，除了看不见外，还在于它们增殖缓慢。这种特性有助于细胞逃脱治疗，即使是在最初的治疗期间。”

先前进行的研究表明，在增殖缓慢的细胞中，一种调节许多控制细胞分裂的基因表达的蛋白质——HuR蛋白——表达不足。这与这种蛋白质高表达的快速增殖细胞形成对比。在2019年发表的一项研究工作中，Rastine Merat和他的团队建立了这种蛋白质表达不足和黑色素瘤细胞抵抗靶向治疗能力之间的联系。在他们最近的研究中，他们发现了一种与“休眠”细胞中这种蛋白质表达不足有关的特殊机制，可以用药物靶向。

抑制酶以防止复发  

“在细胞中，信使rna在蛋白质生产中起着核心作用。在HuR表达不足的少数细胞中，我们发现HuR的信使rna被其他一些蛋白质捕获。这至少是导致HuR表达不足的机制之一。”通过使用一种化合物来抑制参与该机制的两种激酶(酶)，uniige团队成功地阻止了HuR表达不足，降低了所有黑色素瘤细胞抵抗治疗的能力。

“开展这项工作的最大困难在于对这类细胞进行研究，因为它们的数量较少，而且HuR蛋白表达不足的状态对任何细胞来说都是动态的、随时可逆的，因此很难检测和分析;也就是说，在任何时候，同样的细胞都可以开始增殖，并翻转到这种蛋白质的高表达状态。”为了做到这一点，“我们矛盾地在黑色素瘤细胞中过度表达这种蛋白质。这让我们更容易发现其中的机制。”这一发现为黑色素瘤的治疗开辟了新的视角，但不仅仅是。“黑色素瘤是一种典型癌症:如果我们了解它，我们就可以了解许多其他类型的实体癌症，”Rastine Merat解释道。

对于研究人员和他的团队来说，“下一步将是鼓励制药行业优化已识别激酶的抑制剂，以提高它们的稳定性和生物利用度，这是制药公司现在知道如何以非常系统的方式做的事情，至少对于这类目标是这样的，”Rastine Merat总结道。

文章标题

Inhibition of the DAPKs-L13a axis prevents a GAIT-like motif-mediated HuR insufficiency in melanoma cells