Cell Reports：细胞是如何清除垃圾的

大阪大学的研究人员发现了一种特殊的蛋白质复合体，它能识别被称为溶酶体的细胞器何时受损。当这种情况发生时，CUL4A蛋白复合体将一种叫做多泛素的分子标签转移到一种叫做LAMP2的溶酶体蛋白质上。该复合物中的另一种蛋白质WDFY1能够识别LAMP2并与之相互作用。这些初始步骤对于开始一个叫做溶酶体的过程是至关重要的，在这个过程中这些受损的溶酶体被细胞清除。

　　

   

   

图:溶酶体是一种酸性细胞内细胞器，对降解各种细胞成分至关重要。溶酶体膜损伤时，溶酶体水解酶被释放到细胞质中，引起应激反应或细胞死亡。在这里，我们展示了一种新发现的蛋白质复合体可以识别受损的溶酶体并泛素化底物LAMP2。这种识别诱导了选择性自噬。    

自噬是细胞用来清除不需要或受损成分的一种自我降解过程。自噬有几种形式，包括巨自噬，这是一种大块降解系统，用于将细胞胞浆中的物质靶向到称为溶酶体的细胞器上进行酶降解。然而，有时甚至溶酶体本身也需要降解。最近，大阪大学的研究人员检查了受损溶酶体是如何被选择和标记清除的特定分子细节。

在最近发表在细胞的报道在美国，该团队描述了一种被称为溶酶体的过程，这是一种特定形式的选择性自噬，负责清除受损的溶酶体。先前的研究表明，毒素、脂类、胆固醇或尿酸盐晶体等物质会使溶酶体破裂。除了使细胞器功能失调外，这种损伤还能诱导氧化应激和炎症，从而可能导致疾病的发展。因此，细胞利用溶菌作用来解决这个问题。然而，控制细胞如何识别受损溶酶体并靶向降解它们的机制还没有完全了解。

“我们从之前的研究中知道，溶酶体可以被一种特定的酶标记，SCF^FBXO27通过一种叫做多素化的过程，”该研究的主要作者之一Teranishi Hirofumi说。“自洽场的表达^FBXO27只在大脑和肌肉组织中观察到，所以我们假设，在其他类型的细胞中一定存在另一种更普遍的酶，用于溶噬。”

研究小组使用了涂有试剂的聚苯乙烯珠，这种试剂可以诱导内体损伤，然后被泛素化。然后，他们通过离心分离法分离出珠子，并使用一种称为质谱的方法来识别与它们相关的蛋白质，最终将列表缩小到123种蛋白质。

“在分子技术的帮助下，我们可以抑制这些不同蛋白质的表达，我们发现被称为CUL4A、DDB1和WDFY1的蛋白质组成了一个对溶酶体损伤做出反应的复合物，”该研究的高级作者Maho Hamasaki解释说。

进一步的表征表明，该复合体在溶酶过程中优先起作用，并促进泛素分子的加入。需要WDFY1蛋白来专门识别受损的溶酶体。

Teranishi说:“我们想知道溶酶体的哪一部分被这种蛋白质复合体所识别。”“我们检测了许多溶酶体蛋白质，直到我们发现LAMP2是被CUL4A复合体泛素化的那个。”

研究小组还发现LAMP2的存在及其与WDFY1的相互作用对启动溶菌过程至关重要。总的来说，这些发现为溶菌作用的核心分子机制提供了关键的见解。这也有助于对抗这一过程失调的疾病。未来，研究人员计划确定CUL4A复合体如何识别LAMP2的更精确细节。

文章标题

Identification of CUL4A- DDB1-WDFY1 as the E3 ubiquitin ligase complex to initiate lysophagy