帕金森氏症是如何在大脑中传播的？

一项新的研究表明，在帕金森氏症患者的大脑中，α-突触核蛋白聚集物通过细胞废物喷射过程扩散。

　　

威尔·康奈尔医学院的研究人员领导的一项新研究表明，蛋白质α -突触核蛋白聚集物通过细胞废物喷射过程在帕金森病患者的大脑中扩散。

在这个被称为溶酶体胞吐的过程中，神经元会排出无法分解和回收的蛋白质废物。这一发现发表在8月22日的《自然通讯》(Nature Communications)杂志上，可能会解开帕金森病的一个谜团，并为治疗或预防这种神经障碍带来新的策略。

“我们的研究结果还表明，在正常、健康的环境和神经退行性疾病中，溶酶体胞吐可能是处理神经元聚集和抗降解蛋白质的一般机制，”该研究的资深作者Manu Sharma博士说，他是威尔康奈尔医学院费尔家族大脑和心智研究所和阿佩尔阿尔茨海默病研究所的神经科学助理教授。

帕金森氏症是一种疾病，其特征是神经元以一种典型的方式在大脑中死亡，通常会持续几十年。这种疾病最著名的原因是导致手部颤抖、肌肉僵硬、步态缓慢和其他正常运动障碍。但它影响了一系列广泛的大脑区域，导致许多不同的症状，包括晚期痴呆。在美国，大约有100万人患有帕金森症。现有的治疗方法可以缓解一些运动异常，但不能阻止疾病的发展——主要是因为研究人员还没有完全了解这一过程。

在过去几十年的帕金森氏症研究中，有一个重要的发现是，这种疾病中神经元的死亡是随着一种神经元蛋白质——α -突触核蛋白(α-synuclein)的异常聚集在大脑中的扩散而发生的。这种扩散是一种类似感染的连锁反应过程，聚集体诱导正常的突触核蛋白加入其中，随着它们变大，分裂成更小的聚集体，继续传播。在鼠和非人类灵长类动物身上进行的实验表明，将这些聚集物注射到大脑中会引发这种传播以及一些类似帕金森症的神经退行性变。但是神经元如何将它们传递给其他神经元的细节，从来没有被很好地理解。

在这项研究中，Sharma博士和他的团队，包括共同第一作者Ying Xue Xie威尔康奈尔大学医学科学研究生院(Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences)的博士候选人，通过对帕金森症小鼠模型的详细研究表明，α -突触核蛋白聚集物——能够扩散并导致神经退行性变——起源于神经元内部。他们发现，这些聚集物会在被称为溶酶体的细胞中的囊状废物箱中积累。

溶酶体含有可以将蛋白质和其他分子废物分解成积木的酶，本质上是消化和回收它们。但研究人员发现证据表明，α-突触核蛋白聚集体在溶酶体中不能很好地分解，这种聚集体以紧密的键结合在一起，形成一种紧密的/舒适的层状结构，称为“淀粉样蛋白”;相反，他们经常被发现只是从原始神经元中被丢弃。在这个被称为胞吐的过程中，溶酶体移动到细胞膜并与细胞膜融合，这样溶酶体内容物就被排出——没有任何包裹——进入细胞周围的液体中。这一发现有助于解决该领域一个激烈争论的问题。

研究人员还在进一步的实验中表明，通过降低溶酶体胞吐率，他们可以降低可扩散聚集物的表观浓度。这为未来治疗帕金森症提供了一种方法。

他说:“我们还不知道，但如果神经元将这些聚集体保留在溶酶体内，即使从长期来看，它们的情况可能会更好。我们在一些遗传疾病中看到溶酶体功能的类似损伤，但这并不一定会导致帕金森病的水平。”

Sharma博士强调，先前的研究，包括基因研究，已经将溶酶体异常不仅与帕金森症联系起来，还与许多其他神经退行性疾病联系起来。这提示溶酶体胞吐可能是这些疾病中蛋白质聚集扩散的一般机制，并有可能成为治疗和预防的一般靶点。

团队目前正在继续研究溶酶体在阿尔茨海默病中的作用。

Ying Xue Xie, Nima N. Naseri, Jasmine Fels, Parinati Kharel, Yoonmi Na, Diane Lane, Jacqueline Burré, Manu Sharma. Lysosomal exocytosis releases pathogenic α-synuclein species from neurons in synucleinopathy models. Nature Communications, 2022; 13 (1)