Cancer Cell：致命脑癌的潜在联合疗法

路德维希癌症研究所的一项研究发现，三种现有药物的组合可以显著延长致命脑癌多形胶质母细胞瘤(GBM)小鼠模型的生存时间。

　　

   

   

Douglas Hanahan

路德维希癌症研究所的一项研究发现了三种现有药物的组合，可显著延长致命脑癌多形性胶质母细胞瘤(GBM)小鼠模型的生存时间。路德维希·洛桑领导的研究人员解析了抗抑郁药、免疫检查点封锁抗体和类似于癌症治疗的小鼠药物如何协同作用，释放出对抗肿瘤的有效治疗性免疫反应。

路德维希癌症研究所洛桑分院的杰出学者Hanahan说:“我们的调查显示了将药物用于癌症治疗的巨大潜力。”“我们在这里展示了三种已经在临床使用的广泛特性的药物可以被新组合起来，以解除肿瘤的免疫抑制屏障，并诱导治疗性免疫反应，显著延长GBM小鼠模型的生存时间，这种癌症迄今为止躲过了所有用于治疗它的治疗方法。”

Hanahan和他的同事们一直在临床前研究中探索，针对肿瘤独特的生长促进特性的药物组合是否可能协同工作，以阻止或逆转疾病进展。Hanahan实验室之前的研究表明，一种非专利的“三环”抗抑郁药丙咪嗪可以与一种抗凝血药物联合使用，以高度激活一种被称为自噬的过程，在这个过程中，细胞吞噬自身的蛋白质和细胞器，以获取维持生长所需的营养物质。这些药物的自噬过度激活适度延长了GBM小鼠的生存时间。

在这项研究中，研究人员测试了一种针对肿瘤血管异常这一不相关现象的药物与丙咪嗪联合使用是否会进一步改善结果。他们使用了类似人类抗vegf抗体贝伐珠单抗(bevacizumab)的小鼠药物，贝伐珠单抗已被批准作为GBM的二线治疗药物，但与其说是延长生存期，不如说是通过缓解血管异常引起的水肿来缓解患者的症状。已知贝伐珠单抗可准正常化渗漏的肿瘤血管，其异常也危及化疗和免疫治疗。

研究人员发现，联合使用丙咪嗪和vegf阻断抗体显著延缓了GBM小鼠的肿瘤进展，并增加了存活时间。他们发现，这种组合通过多种机制破坏了肿瘤的免疫防御，释放出一种强大的抗肿瘤免疫反应，其特征是辅助T细胞和细胞毒性T细胞的招募，这对抗肿瘤免疫至关重要。

一种人类特异性贝伐珠单抗的类似物，在小鼠体内靶向VEGF血管生成因子，被证明能以促进T细胞浸润的方式重塑肿瘤血管。与此同时，丙咪嗪的自噬过度激活刺激了抗肿瘤免疫。

但这还不是全部。Hanahan和他的团队发现，抗抑郁药对一种被称为巨噬细胞的免疫细胞也有单独的、意想不到的作用，巨噬细胞在GBM肿瘤中大量存在。事实证明，丙咪嗪也针对一种生化信号通路，帮助巨噬细胞维持在所谓的“M2”状态，在这种状态下，它们支持肿瘤生长。用抗抑郁药阻断这种信号，使它们重新进入“M1”状态，支持T细胞浸润和杀死癌细胞。

然而，尽管这种药物组合延长了生存期，其效果却不是很持久。然而，Hanahan和他的团队在修复肿瘤的免疫微环境中看到了机会。为了利用这个机会，他们在混合物中加入了一种检查点封锁抗体，它可以放大抗肿瘤免疫反应。

到目前为止，这种治疗方法对人类GBM的治疗都是失败的。但当加入贝伐珠单抗-丙咪嗪组合中时，一种抗pd - l1抗体药物显著延长了小鼠的生存时间。

“因为每一种疗法都已经在临床使用，”Hanahan说，“它们不需要经历新药物所需的耗时的药理开发和安全测试。出于这个原因，我们希望我们在这项研究中确定的联合疗法能够相对较快地在GBM的人类临床试验中进行测试，GBM是一种极具侵略性的癌症，迫切需要新的治疗策略。”

事实上，计划已经在进行第一阶段的试点试验，以评估药物组合。如果获得监管部门的批准，该试验将由洛桑瓦杜瓦大学中心医院的Hanahan和Andreas Hottinger领导。