当昼夜脂质节律出错时，这意味着什么？

和所有生物一样，人类的生理过程也受到昼夜节律的影响。由于生活方式越来越不平衡，我们体内的生物钟被打乱，这与2型糖尿病病例的激增直接相关。通过什么机制?一个研究小组正在揭开面纱的一部分:这种干扰扰乱了细胞中分泌葡萄糖调节激素的脂质代谢。鞘脂和磷脂，即位于细胞膜上的脂类，似乎特别受影响。这种脂质分布的变化导致这些细胞的膜变硬。这些结果进一步证明了昼夜节律在代谢障碍中的重要性。

　　

和所有生物一样，人类的生理过程也受到昼夜节律的影响。由于生活方式越来越不平衡，我们体内的生物钟被打乱，这与2型糖尿病病例的激增直接相关。通过什么机制?来自日内瓦大学(UNIGE)和瑞士日内瓦大学医院(HUG)的一个研究小组正在揭开部分面纱:这种干扰干扰了分泌葡萄糖调节激素的细胞中的脂质代谢。鞘脂和磷脂，即位于细胞膜上的脂类，似乎特别受影响。这种脂质分布的变化导致这些细胞的膜变硬。这些结果将发表在《公共科学图书馆·生物学》杂志上，进一步证明了昼夜节律在代谢紊乱中的重要性。

脂质具有多种细胞功能。作为细胞膜的主要成分之一，它们参与了细胞之间以及细胞与外界环境之间的信号通路。“我们早就知道，生物钟的紊乱与代谢性疾病密切相关，如2型糖尿病，这种疾病的身体不再能够有效地调节血糖水平，”Charna Dibner解释说。Charna Dibner是外科、细胞生理学和代谢学系教授，也是该研究的领头人，同时也是联合国卫生学院医学院和HUG糖尿病中心的教授。“研究还证实，脂类在代谢紊乱中起着重要作用。但昼夜节律对脂质功能的影响仍然未知。”

一个复杂的体外人类分子钟模型

朗格汉斯岛是位于胰腺的不同类型的内分泌细胞群，主要负责胰岛素和胰高血糖素的分泌，这是调节血糖的激素。为了了解脂类是如何受昼夜节律影响的，科学家们分析了2型糖尿病患者和健康人胰岛中1000多种脂类的振荡谱。“我们使用的实验设计特别复杂，”Charna Dibner实验室的研究员Volodymyr Petrenko解释说，他也是这项研究的第一作者。“例如，当我们研究一块肌肉时，我们可以每小时进行一次活检。但当涉及到内部器官，如心脏、肝脏或胰腺，就像在这种情况下，这当然是不可能的。因此，我们必须在体外用人类胰岛开发一个被破坏的分子钟模型。”

在生物体中，大脑中的中央时钟根据外界刺激协调所有器官细胞中的外围时钟。因此，在实验室里，科学家们人工更换了这个中心时钟，使细胞重新同步。“事实上，在体外，每个细胞保持自己的节律性，但没有整体协调。然而，我们的工作恰恰是为了了解在多细胞群体中形成的节律是如何控制细胞内脂质代谢的，这对内分泌胰腺作为一个实体的功能是必要的。”Volodymyr Petrenko补充道。

膜硬化

将2型糖尿病患者和健康人的胰岛进行比较后发现，血脂在一天中的波动比我们之前想象的要大得多。“不仅糖尿病患者和非糖尿病患者的胰岛脂质分布不同，而且它们在一天中振荡的方式也不同。”

此外，科学家们还观察到磷脂和鞘磷脂的时间分布发生了特别大的变化，这两类脂类是细胞膜的主要成分。Charna Dibner解释说:“最近的研究表明，这些磷脂和鞘磷脂与2型糖尿病典型的胰岛素生产能力的丧失之间存在联系。”“我们的研究方向相同:我们观察到，生物钟紊乱的胰岛有磷脂和鞘脂的积累，使膜硬化。这可能会影响细胞检测环境信号的能力，从而在需要时分泌胰岛素。”此外，科学家还通过人为干扰健康胰腺细胞的生物钟，重现了这种现象。研究将继续了解这一现象的确切原因和机制。

促进改变生活方式?

这项工作首次建立了昼夜节律时钟紊乱和糖尿病患者典型的脂质变化之间的直接联系。这些基础研究数据为患者研究奠定了基础。Charna Dibner的研究团队目前正在进行两项应用研究:第一项是与日内瓦大学医院(University Hospitals of Geneva)的营养专家合作，从个性化医疗的角度探索间歇性禁食的潜在好处，考虑到每个人的精确昼夜节律特征。第二个项目是与荷兰马斯特里赫特大学合作，目的是在日光灯的帮助下使患者重新同步。

Journal Reference:

1. Volodymyr Petrenko, Flore Sinturel, Ursula Loizides-Mangold, Jonathan Paz Montoya, Simona Chera, Howard Riezman, Charna Dibner. Type 2 diabetes disrupts circadian orchestration of lipid metabolism and membrane fluidity in human pancreatic islets. PLOS Biology, 2022; 20 (8): e3001725 DOI: 10.1371/journal.pbio.3001725