Nature子刊确定了多囊肾病的基因治疗靶点

德克萨斯大学西南分校的研究人员报告称，通过删除microRNAs的结合位点，阻断PKD1和PKD2基因表达的抑制，可以阻碍常染色体显性多囊肾病(ADPKD)模型肾囊肿的形成和生长。发表在《自然通讯》上的研究结果提出了一种基因治疗策略，有可能抑制或治愈ADPKD。

　　

   

   

图片:这张图片显示了一个严重的囊性肾，来自ADPKD小鼠模型(左)。删除PKD1 miR-17结合位点可以显著减少囊肿生长(右)。黄色表示集肾管，蓝色表示核。    

德克萨斯大学西南分校的研究人员报告称，通过删除microRNAs的结合位点，阻断PKD1和PKD2基因表达的抑制，可以阻碍常染色体显性多囊肾病(ADPKD)模型肾囊肿的形成和生长。研究结果提出了一种基因治疗策略，具有抑制或治愈ADPKD的潜力。

“25年来，我们已经知道ADPKD是由PKD1或PKD2基因突变引起的。然而，目前还没有针对这些根本原因的治疗策略，”UTSW肾脏病学部的内科副教授Vishal Patel医学博士说，他也是这篇论文的通讯作者。

ADPKD是最常见的人类遗传疾病之一，也是肾衰竭最常见的遗传原因，影响全球约1250万人。ADPKD是一种遗传性疾病，患者通常继承PKD1(或PKD2)的一个突变副本和一个正常副本。该疾病的特征是经常形成许多称为肾囊肿的充满液体的小囊，据信是在PKD1或PKD2的水平低于临界阈值时形成的。当基因的正常拷贝不能产生足够多的多胱氨酸-1/多胱氨酸-2蛋白时，就会发生这种情况。

蛋白质是由基因的信使核糖核酸(mRNA)产生(或翻译)的。在mRNA链的一端是一个编码区域，它可以帮助保护它免受降解，但也可以控制蛋白质的生成量。当microRNAs与mRNA编码的这一区域结合时，会阻碍翻译，导致产生较少的蛋白质。

PKD1包含miR-17的结合位点，miR-17是一种在ADPKD模型中高度表达和活跃的microRNA。因此，Patel博士和他的同事询问，阻断miR-17与PKD1的结合是否可以防止肾囊肿的形成。

研究人员从细胞培养物和ADPKD小鼠模型的PKD1 mRNA中删除了miR-17结合位点。他们的结果表明，结合位点的缺失增加了mRNA链的稳定性，提高了多胱氨酸-1的水平，并减少了肾囊肿的生长。此外，研究小组发现，在囊肿形成后，用anti-miR-17药物阻断miR-17与PKD1 mRNA的结合也会降低囊肿的生长，这表明这种相互作用可能是多囊肾病(PKD)治疗的一个有前途的靶点。

“在许多遗传条件下，导致基因的一个副本发生了突变，但另一个副本仍然正常。我们利用剩余正常拷贝的方法可能适用于PKD以外的许多其他疾病，”Patel博士说。

德克萨斯大学西南分校于2016年开设了PKD和遗传肾病诊所，由德克萨斯大学西南分校肾脏科内科助理教授Ronak Lakhia医学博士共同领导。Lakhia博士与Harini Ramalingam博士(Patel实验室的博士后研究员)是这项研究的共同第一作者。拉希亚博士说，UTSW的PKD诊所现在是德克萨斯州最大的此类诊所，获得了创新临床试验的认可。

对这项研究有贡献的其他研究人员包括Patricia copo - stark, Laurence Biggers, Andrea Flaten和Jesus Alvarez，他们都来自UTSW;张春敏、塔尼亚·瓦伦西亚、达伦·p·华莱士和埃德蒙·c·李。

这项工作得到了美国国立卫生研究院(R01DK102572)和国防部(D01 W81XWH1810673)的资助。Patel博士拥有用于ADPKD治疗的anti-miR-17专利，并担任Regulus Therapeutics和其他公司的科学顾问。