刘国全团队提出了一种靶向性光降解蛋白的有效策略

　　

近日，我院天然药物及仿生药物国家重点实验室刘国全团队在药物化学权威期刊Journal of Medicinal Chemistry在线发表了题为“PDTAC: Targeted Photodegradation of GPX4 Triggers Ferroptosis and Potent Antitumor Immunity”的最新研究成果。

蛋白质的靶向降解，特别是那些难以成药靶点的降解，对于开发新的治疗策略具有重要意义。该研究提出了一种新颖的靶向性光降解蛋白的PDTAC策略，通过构建由三个可替换模块组成的嵌合体光敏剂，实现对蛋白质的有效降解。

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是调控铁死亡的关键蛋白，是治疗耐药肿瘤细胞的一个潜在靶点。然而，该蛋白表面缺乏有效的成药口袋，目前文献中只报导了基于共价结合的工具分子。这些分子存在生物利用度低、可能造成系统毒性的缺点。刘国全团队在前期研究光动力疗法（PDT）能够诱发细胞发生类铁死亡机制的基础上（Redox Biology，2021，102056），设计并合成了基于PDTAC策略的靶向光敏剂：由FDA批准的光敏剂维替泊芬和靶向GPX4的多肽组成的嵌合体。在红光照射的条件下实现了肿瘤细胞中GPX4蛋白的选择性降解，造成了具有铁死亡特征和免疫原性的细胞死亡方式，并在小鼠疫苗模型中有效激活了抗肿瘤的免疫反应。

北京大学药学院2018级直博生刘思瑾和2020级博士生赵茜是该论文的第一作者，刘国全研究员是论文的通讯作者。该研究得到了董甦伟、宇文泰然和国重平台老师的大力支持，并获得了国家自然科学基金委的支助。

刘思瑾、赵茜

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00855

【通讯作者简介】

刘国全，北京大学药学院研究员、博士生导师、天然药物及仿生药物国家重点实验室PI。长期致力于自由基/氧化应激在药理、病理中的作用机制研究，以及基于自由基的磁共振检测与新技术开发。以第一作者或通讯作者在Nat Chem、JACS、J Med Chem、Free Radic Biol Med、Redox Biology 等国际学术期刊发表多篇学术论文。目前担任北京市波谱学会副理事长。

天然药物及仿生药物国家重点实验室 供稿