庄辉/李彤/向宽辉团队发现IFNα介导TRIM56抑制HBV复制的新机制

　　

治疗慢性乙肝的药物主要是核苷（酸）类似物以及干扰素。核苷（酸）类似物作用于病毒逆转录可以有效抑制HBV复制，但不能抑制导致HBV长期感染的罪魁祸首cccDNA，很难达到临床治愈，导致长期用药甚至终身治疗。干扰素 (interferons, IFNs) 是治疗慢性乙型肝炎的常用药之一，许多证据证明干扰素治疗可实现临床治愈，但其具体机制还不十分清楚。此外，干扰素治疗的副作用大，是影响其广泛使用的重要原因之一。因此，研究其下游的IFN刺激基因 (IFN-stimulated genes, ISGs) 的抗病毒作用及机制，对了解宿主IFNs介导的固有免疫的抗病毒机制及提供抗乙型肝炎病毒 (hepatitis B virus, HBV) 治疗药物新靶点的选择具有重要意义。

2022年9月7日，北京大学基础医学院庄辉/李彤/向宽辉团队在Antiviral Research杂志上发表了题为“TRIM56 impairs HBV infection and replication by inhibiting HBV core promoter activity”的研究论文，报道了TRIM56作为ISGs在HBV感染和复制方面具有显著而广泛的抑制作用，包括HBV不同基因型（A，B，C和D基因型的验证）。TRIM56蛋白肽段N端的RING结构域通过E3连接酶功能，促使NF-κB信号通路中的IκBα发生K48泛素化作用，从而激活NF-κB信号通路，通过TRIM56 C末端进行核定位，致使HBV的核心启动子（core promoter, CP）活性受到显著抑制，HBV mRNAs表达水平明显下调，揭示出TRIM56作为IFNα下游的主要效应分子之一，发挥显著抗病毒作用。

研究人员发现，除在mRNAs水平上的作用效果外，TRIM56对于HBV的DNA水平也具有显著的抑制作用，尤其是HBV的共价闭合环状DNA（covalently closed circle DNA, cccDNA），这可能与HBV mRNAs受到显著抑制后，导致cccDNA池无法得到及时补充相关，该发现对未来针对cccDNA的治疗药物研发来说具有重要意义。

综上所述，该研究发现了IFN在抑制HBV复制过程中介导其下游效应分子之一TRIM56 通过K48泛素化NF-κB信号通路中的IκBα，抑制HBV CP活性，从而起到抑制HBV复制的作用，这对理解IFNs抑制HBV复制机制及在抗HBV治疗药物新靶点的选择上具有重要意义。

北京大学医学部基础医学院田星博士，北京大学医学部博士后董慧君为该文章的共同第一作者，北京大学基础医学院向宽辉副研究员，李彤副教授和庄辉教授为该工作的共同通讯作者。该工作得到了北京大学基础医学院邓宏魁教授团队和中国人民解放军总医院第一医学中心卢实春主任团队的大力支持。该研究得到国家自然科学基金和优博培育计划等项目的支持。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0166354222001759

（北京大学基础医学院）