分析AlphaFold在药物发现方面的潜力

利用人工智能软件AlphaFold生成的蛋白质结构，麻省理工学院的研究人员调查了现有的计算模型是否能够识别抗菌化合物的作用机制。

　　

在过去的几十年里，很少有新的抗生素被开发出来，这主要是因为目前筛选潜在药物的方法过于昂贵和耗时。一种有希望的新策略是使用计算模型，这可能提供一种更快、更便宜的方法来识别新药。

麻省理工学院的一项新研究揭示了这种计算方法的潜力和局限性。通过人工智能程序AlphaFold生成的蛋白质结构，研究人员探索了现有的模型是否能够准确预测细菌蛋白质和抗菌化合物之间的相互作用。如果是这样的话，那么研究人员就可以开始使用这种类型的模型来进行大规模的筛选，以之前没有目标的蛋白质为目标的新化合物。这将使抗生素的开发具有前所未有的行动机制，这是解决抗生素耐药性危机的一项至关重要的任务。

然而，由麻省理工学院医学工程与科学研究所(IMES)和生物工程系Termeer教授詹姆斯·柯林斯(James Collins)领导的研究人员发现，这些现有的模型在这方面表现不佳。事实上，他们的预测比运气好不到哪里去。

“像AlphaFold这样的突破正在扩大硅药物发现努力的可能性，但这些发展需要与药物发现努力的建模的其他方面的额外进步相结合，”Collins说。“我们的研究同时说明了药物发现的计算平台目前的能力和局限性。”

在他们的新研究中，研究人员能够通过应用机器学习技术来改进结果，从而提高这些类型的模型(即分子对接模拟)的性能。然而，研究人员说，要充分利用AlphaFold提供的蛋白质结构，还需要进行更多的改进。

柯林斯是这项研究的资深作者，该研究发表在今天的《分子系统生物学》杂志上。麻省理工学院博士后Felix Wong和Aarti Krishnan是这篇论文的主要作者。

分子相互作用

这项新研究是柯林斯实验室最近发起的“抗生素-人工智能项目”的一部分，该项目旨在利用人工智能发现和设计新的抗生素。

DeepMind和谷歌共同开发的人工智能软件AlphaFold已经从氨基酸序列中准确预测了蛋白质结构。这项技术让寻找新抗生素的研究人员兴奋不已，他们希望能够利用AlphaFold结构找到能与特定细菌蛋白质结合的药物。

为了测试这一策略的可行性，柯林斯和他的学生决定研究大肠杆菌中的296种基本蛋白质与218种抗菌化合物(包括四环素等抗生素)的相互作用。

研究人员通过分子对接模拟分析了这些化合物与大肠杆菌蛋白的相互作用，该模拟可以根据分子的形状和物理性质预测两个分子结合的强度。

这种模拟已经成功地用于针对单一蛋白质目标筛选大量化合物的研究，以确定结合最好的化合物。但在这种情况下，当研究人员试图针对许多潜在目标筛选许多化合物时，预测结果却远没有那么准确。

通过将该模型的预测结果与从实验室实验中获得的12种基本蛋白质的实际相互作用进行比较，研究人员发现该模型的假阳性率与真阳性率相似。这表明该模型无法一致地确定现有药物与其靶标之间的真实相互作用。

通过一种常用于评估计算模型的方法auROC，研究人员也发现了较差的表现。柯林斯说:“利用这些标准的分子对接模拟，我们得到了大约0.5的auROC值，这基本上表明，你的表现并不比随机猜测更好。”

当研究人员对实验确定的蛋白质结构使用这种建模方法时，他们发现了类似的结果，而不是AlphaFold预测的结构。

“AlphaFold似乎与实验确定的结构大致相同，但如果我们要在药物发现中有效和广泛地利用AlphaFold，我们需要在分子对接模型方面做得更好，”柯林斯说。

更好地预测

模型性能不佳的一个可能原因是，输入模型的蛋白质结构是静态的，而在生物系统中，蛋白质是灵活的，经常改变它们的配置。

为了提高建模方法的成功率，研究人员通过另外四个机器学习模型进行了预测。这些模型以描述蛋白质和其他分子如何相互作用的数据为基础，使它们能够在预测中纳入更多信息。

“机器学习模型不仅学习形状，还学习已知相互作用的化学和物理性质，然后使用这些信息来重新评估对接预测，”Wong说。“我们发现，如果你使用这些额外的模型来过滤相互作用，你可以得到更高的真阳性和假阳性的比例。”

然而，研究人员说，在这种类型的模型能够用于成功识别新药之前，还需要进一步的改进。一种方法是用更多的数据训练模型，包括蛋白质的生物物理和生化特性，以及它们不同的构象，以及这些特征如何影响它们与潜在药物化合物的结合。

柯林斯说，随着进一步的进展，科学家们可能能够利用人工智能产生的蛋白质结构的力量，不仅发现新的抗生素，还可以发现治疗包括癌症在内的各种疾病的药物。他说:“我们乐观地认为，随着建模方法的改进和计算能力的扩展，这些技术将在药物发现中变得越来越重要。”“然而，要实现硅药物发现的全部潜力，我们还有很长的路要走。”

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Benchmarking AlphaFold-enabled molecular docking predictions for antibiotic discovery