去神秘化帕金森病

研究人员详细描述了治疗努力背后的势头增强的新发现：在每个问题得到解决之前，每个问题看起来都难以解决。

　　

由布莱根妇女医院(Brigham and Women’s Hospital)和哈佛医学院(Harvard Medical School)的研究人员领导的一个团队，已经朝着解决帕金森病的一个核心谜题迈出了一步:这种蛋白质的正常功能是什么?这种蛋白质的错误折叠导致了帕金森病在神经元中的特征性聚集。

在接受Gazette的采访时，该研究的资深作者Vikram Khurana讨论了最近的进展和治疗帕金森病的新的、个性化的方法，以及最近发现的影响，这些发现是由神经学讲师Erinc Hallacli和博士后Sumaiya Nazeen做出的关键贡献。为了清晰和篇幅，采访经过了编辑。

我们在帕金森氏症的新疗法上取得进展了吗?

Khurana:我们取得了巨大的进展，但也面临着巨大的挑战。一个是了解导致这种疾病的原因。我们在理解基因和环境原因以及它们如何结合方面取得了相当大的进展。我们看到针对特定突变的帕金森氏症的首次治疗试验。人们普遍认为，寻找一种我们可以理解的帕金森氏症的分子亚型将是一种更有效的方法，这种一刀切的策略可能不适用于帕金森氏症和其他神经退行性疾病。我们正在解决的另一个挑战是临床试验设计。如果临床试验设计得不好，正确的治疗就会失败。我们在这方面做得越来越好。

α -共核蛋白是一种蛋白质，其错误折叠是帕金森病的特征。我们知道正常的α -共核蛋白是干什么的吗?

Khurana:当你把α -共核蛋白从老鼠体内敲出时，老鼠几乎没有什么问题，但当你更详细地观察老鼠的神经生理学和从这些老鼠身上制造的神经元时，你会发现这些神经元相互传递信号的方式有缺陷。α -共核蛋白参与神经元和其他被称为囊泡的细胞中的小球囊状结构的运输。共核蛋白附着在球囊表面的一层脂肪膜上。小泡不仅携带蛋白质，而且在神经元中，还携带细胞间传递信息的关键信号分子——神经递质。值得注意的是，虽然可以理解的是，该领域对α -共核蛋白在神经元中的作用非常着迷，但它在其他类型的细胞中也大量存在:红细胞、kind-y细胞。

错误折叠的α -共核蛋白是如何导致疾病的?

Khurana:通常情况下，这些蛋白质含量很高，并且具有朊病毒最先描述的特性，当它们错误折叠并与正常蛋白质接触时，它们会触发这些正常蛋白质的错误折叠。这提供了一种机制，通过这种机制，病理可以在细胞内和细胞之间扩散;一个连锁反应。

“人们普遍认为，研究一种我们可以理解的帕金森氏症的分子亚型将是一种更有效的方法，而且是一种万能的策略……”

你提到α -共核蛋白在运输小泡中很有用。在新的工作中你发现了第二个功能?

Khurana:α -共核蛋白在远离囊泡膜的细胞中也大量存在。它在那里做什么?几年前，我们的实验室创建了阿尔法-共核蛋白的第一个细胞“路线图”:我们使用分子生物学的方法来识别基因，当改变时，影响阿尔法-共核蛋白毒性或非常接近阿尔法-共核蛋白的蛋白质。我们期待其他与囊泡膜和囊泡运输相关的蛋白质，我们看到了它们。但是我们也看到了另一组蛋白质它们的比例非常高叫做rna结合蛋白质。

rna结合蛋白调节mRNA, mRNA是我们细胞中负责将DNA转录成蛋白质的信使分子。这提示α -synuclein参与基因调控。我认为这可能会以多种方式发生，但是，快进五年，在这篇论文中，我们发现α -共核蛋白中与细胞膜结合的同一部分——所谓的n端——具有双重生命，并与细胞机制p体相互作用，p体是细胞中调节mRNA降解的RNA结合蛋白团。所以这里有一个二分法:如果你在细胞膜上，你不会在p体中;如果你在p体中，你就不在细胞膜上。如果你破坏了细胞膜，你就可以改变基因的调控。

是否有可能是共核蛋白破坏了p体并减慢了mRNA的降解?

Khurana：这就是我们的发现。我们在论文中以几种方式展示了这一点。例如，现在我们可以将病人的细胞重新编码为类似人类胚胎干细胞的细胞，即iPSC细胞。我们对生来就有两个多拷贝α -共核蛋白的患者进行了这样的实验。它们总共有四份蛋白质拷贝，而不是只有两份。这些患者会患上一种非常严重的帕金森病和痴呆症。我们制造了这些细胞，将它们转化为神经元，然后问，“随着α -共核蛋白达到病理水平，p体会发生什么，mRNA的稳定性会发生什么?”我们看到了一个信号，显示p体复合体——这个mRNA降解复合体——正在分解;它没有形成正确的结构。我们假设这是因为共核蛋白在病理水平上与一些p体成分相互作用如此强烈以至于这些p体成分再也找不到它们的生理伴侣。此外，正如你可能期望的那样，mRNA确实异常稳定，因为p体现在不能在mRNA降解中正常工作。

为什么知道这一点很重要?

Khurana:暂时把帕金森病放在一边，基因调控非常重要，我们认为像α -共核蛋白这样的小变色龙蛋白质——我们称之为本质紊乱——是理想的传感器，在细胞的远处传递生物信息，导致基因调控的反应。我所描述的阿尔法-共核蛋白的二分式相互作用是细胞对囊泡运输改变做出反应的一种非常优雅的方式。这就是生物学。但这可能对帕金森症和其他共核病也很重要。

首先，我们发现p体蛋白突变的患者患帕金森病的风险更高。这立即表明，在P体蛋白质中可能有一些线索，可以了解这种疾病在某些患者中是如何发生的，以及如何治疗这些患者。在治疗方面，我们的数据带来了一些意想不到的细微差别。我们知道，如果你继承了额外的阿尔法-共核蛋白基因，你最终会患上早期侵袭性帕金森症和痴呆症。如果你有常见的基因变异，使你多15%或20%的-共核蛋白，你也有更高的风险患上帕金森病。所以有一种解决方案在流传:“嗯，太多的这些蛋白质显然是一件坏事，遗传学表明。所以我们为什么不开发降低这种蛋白质浓度的疗法呢?”这是一个值得测试的简单想法。但在过去的几十年里，在阿尔茨海默氏症领域，我们并没有看到降低聚集倾向蛋白的水平给患者带来了令人信服的好处。这可能会改变。但无论如何，如果你以α -共核蛋白这样的蛋白质为目标，了解这种蛋白质的功能是很重要的。如果你不知道你的目标蛋白质是干什么的，你就会冒险降低它的水平。你面临着不知道如何给你的治疗剂量的风险——你是盲目的，最终可能会比你开始时制造更多的问题。此外，如果像-共核蛋白这样的蛋白质开始聚集，这种聚集可能会使该蛋白质的正常可溶性形式偏离其应有的位置。当一种蛋白质在神经元中聚集时，击倒这种蛋白质可能会适得其反。调整而不是降低α -突触核蛋白，使其回到更生理的状态，可能是一个更好的策略。但如果你没有某种功能，你就无法定义生理状态。我们的工作加深了我们对这个功能的理解。

“每个问题在解决之前看起来都很棘手，有时进展会非常突然。我希望这很快就能在神经退行性变中得到证明。”

神经退行性疾病似乎在科学上特别难以攻克——为什么?

Khurana:每一个问题在解决之前看起来都很棘手，有时进步来得非常突然。我希望这能很快在神经退行性变中得到证实。从我们现在所处的位置来看，一个主要的问题是这些疾病的慢性，另一个是疾病的异质性。他们都是相互关联的。

首先，让我们以慢性病为例。像帕金森氏症这样的疾病会持续很多年，可能几十年。帕金森氏症病理的弱点可以被我们这样的实验室识别，甚至在我们从病人干细胞中提取的胎儿成熟神经元中。为慢性疾病设计临床试验是非常具有挑战性的:在6个月或1年内，我们必须看到一个信号，使我们相信治疗慢性疾病的方法。一方面，招募处于病程早期的患者可能是改善疾病治疗的理想选择。另一方面，有些病人可能进展很快，而有些病人进展很慢。这样的病人混合在一起可能会产生太多的噪音，以至于观察任何治疗效果，即使是使用一种“有效”的药物。

当然，即使是在一个病人的大脑中，可以想象不同的大脑区域需要不同的治疗方法。例如，帕金森氏症患者通常在出现运动障碍时来我们诊所，但在疾病的后半段，非运动症状，如痴呆和精神病，会变得更加突出和虚弱。在介绍的时候，我们可能需要在痴呆症的预防模式，但在运动疾病的治疗模式，这些疗法可能是完全不同的。假以时日，或许我们将需要策略的组合。

然后是异质性。当我们第一次诊断帕金森病时，不仅患者的进展速度不同，而且不同的患者诱发帕金森病的方式也不同。在最后阶段，疾病可能看起来非常相似，但到达那里的途径可能不同。这些不同的路径可能需要不同的策略。